椎間盤退變的生物學(xué)研究成就及展望

緒論：寫作既是個人情感的抒發(fā)，也是對學(xué)術(shù)真理的探索，歡迎閱讀由發(fā)表云整理的1篇椎間盤退變的生物學(xué)研究成就及展望范文，希望它們能為您的寫作提供參考和啟發(fā)。

摘要:椎間盤退變（IDD）是脊柱退行性疾病的關(guān)鍵病理基礎(chǔ)，常引起腰痛、椎管狹窄，最終引起患者活動受限，行動喪失。闡明IDD的關(guān)鍵分子病理學(xué)機制并開發(fā)相應(yīng)的生物治療手段對IDD防治具有重要意義。近年來，國內(nèi)科研工作者在國家系列課題的資助、支持下，在IDD的發(fā)病機制、干預(yù)措施、組織工程學(xué)修復(fù)策略等多方向取得了重大突破，為臨床IDD防治提供新思路和新方法。

關(guān)鍵詞:椎間盤退變 生物學(xué)研究 成就及展望

腰痛發(fā)病率高，常見于各年齡段、經(jīng)濟狀況人群。據(jù)統(tǒng)計，腰痛的終生患病率超過80%。在美國，每4個人中便有1人在過去3個月中經(jīng)歷過至少一次長達24h的腰痛癥狀發(fā)作[1]。除引起疼痛、麻木、活動受限外，腰痛還嚴重影響患者的工作狀態(tài)和活動能力。研究表明，腰痛是因病請假最常見的原因，大于因糖尿病、高血壓、腫瘤、哮喘、呼吸系統(tǒng)疾病致病假數(shù)之和[2]，加重了患者個人和全社會的經(jīng)濟、醫(yī)療負擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計，2016年美國用于腰痛疾病治療及康復(fù)的相關(guān)費用超過了1345億美元，高于其他納入統(tǒng)計的153種疾病，居于疾病負擔(dān)榜榜首[3]。腰痛病因復(fù)雜：肌肉勞損，韌帶拉傷等多種因素均可引起腰痛。當(dāng)下學(xué)界普遍認為椎間盤退變（intervertebraldiscdegeneration，IDD）是引發(fā)腰痛，尤其是慢性腰痛的關(guān)鍵病理學(xué)基礎(chǔ)[4-5]。椎間盤是連接相鄰椎體的“關(guān)節(jié)類”組織結(jié)構(gòu)，由組織學(xué)基礎(chǔ)相異，生理功能不同的三個部分構(gòu)成，分別是：位于中央的髓核（nucleuspulposus，NP），外周包繞的纖維環(huán)（annulusfibrosus，AF）以及上下覆蓋的軟骨終板（cartilaginousendplate，CEP）。NP位于椎間盤的中心位置，主要由數(shù)量上相對較少的NP細胞及其分泌的大量蛋白聚糖構(gòu)成。健康的NP組織在大體上呈現(xiàn)為“透明的果凍樣”，是脊柱必不可少的“緩沖墊”，它可以吸收人體因重力或活動所產(chǎn)生的部分應(yīng)力，同時將剩余應(yīng)力均勻地傳導(dǎo)至AF，確保AF組織不會因局部所受應(yīng)力過大而撕裂。AF位于椎間盤周緣部，是包繞NP組織的環(huán)狀、致密纖維樣組織。根據(jù)大體解剖相對位置差異，AF被分為內(nèi)層和外層兩個部分。內(nèi)層AF主要由軟骨樣AF細胞及其所分泌的大量Ⅱ型膠原蛋白構(gòu)成，而外層AF則由纖維樣AF細胞及其分泌的大量Ⅰ型膠原蛋白構(gòu)成。CEP是椎間盤上下端連接椎體和AF的一層透明樣、無血管的軟骨樣組織。CEP可以緩沖部分應(yīng)力，并通過滲透作用，在椎體和椎間盤之間承擔(dān)物質(zhì)交換任務(wù)。研究認為，遺傳[6]、衰老[7]、吸煙[8]、肥胖[9]、過度應(yīng)力[10]等多種因素均可引起IDD。而在眾多非遺傳因素中，過度應(yīng)力是IDD發(fā)生發(fā)展占據(jù)主導(dǎo)地位的重要誘因[11]。研究表明，錯誤的坐姿選擇[12]、過度勞力工作[13]均會顯著增高IDD的發(fā)生率。施加于脊柱的應(yīng)力會由NP緩沖、均勻分散至AF。過度應(yīng)力可降低NP細胞合成代謝、增加分解代謝，也可以直接導(dǎo)致NP細胞凋亡，進一步打破NP組織的合成、分解代謝平衡，蛋白聚糖含量降低，含水量降低，導(dǎo)致NP緩沖、分散應(yīng)力能力下降。最終可能導(dǎo)致AF組織局部所受拉伸超過其力學(xué)極限并破裂，NP突出。當(dāng)前臨床上對IDD及繼發(fā)的脊柱退行性疾病主要采取藥物止疼，緩解癥狀的姑息治療。此類姑息療法只能依賴于非甾體類抗炎藥達到止疼目的，同時輔以肌松藥、活血化瘀藥等改善患者麻木、僵硬的機體感受，根本無法延緩疾病進展。待病情隨時間進一步加重，出現(xiàn)椎管狹窄，神經(jīng)根受壓嚴重等癥狀時，往往只能依賴手術(shù)進行減壓，同時進行必要的節(jié)段融合。這一“破壞性”的手術(shù)操作以椎體活動度為代價對脊柱進行穩(wěn)定。但遺憾的是，大規(guī)模臨床隊列研究證實，脊柱固定術(shù)后鄰近節(jié)段會加速退變，患者必須接受翻修手術(shù)進一步延長固定節(jié)段，造成脊柱活動度進一步丟失，嚴重影響患者的正常工作和生活。因此，進一步闡明異常應(yīng)力致NP細胞退變、凋亡的具體機制，并據(jù)此開發(fā)IDD的延緩疾病進程藥物，對IDD防治具有重要意義。近年來，國內(nèi)科研工作者緊扣IDD這一重要臨床問題，在國家系列課題的資助、支持下，圍繞IDD的關(guān)鍵分子事件、生物學(xué)治療辦法，利用多組學(xué)聯(lián)合測序，譜系追蹤小鼠等技術(shù)手段在IDD的發(fā)病機制、干預(yù)措施、組織工程學(xué)修復(fù)策略等多方向取得了重大突破，為臨床IDD防治提供新思路和新方法。

1全面考察異常應(yīng)力致IDD的發(fā)病機制

異常應(yīng)力是IDD的獨立致病因素，在IDD的各類非遺傳致病因素中占據(jù)主導(dǎo)地位。椎間盤主要承受由椎體傳導(dǎo)的脊柱軸向壓應(yīng)力，主要來源于人體上半身的重力和日常活動過程中維持脊柱穩(wěn)定的椎旁肌肉的軸向收縮壓力。生理情況下，椎間盤所受壓力與姿勢選擇有關(guān)，直立時約有84%的壓縮應(yīng)力會被傳導(dǎo)至椎間盤，而直坐時100%的壓縮應(yīng)力都會被傳導(dǎo)至椎間盤[14]。特殊作業(yè)人群因長期坐姿等因素IDD，頸腰痛發(fā)病率高。細胞角蛋白分子家族作為重要的細胞骨架蛋白，對壓力、剪切力等多種力學(xué)信號敏感，參與組織生長發(fā)育、神經(jīng)軸突生長、腫瘤侵襲等多種重要的生理病理學(xué)過程。國內(nèi)多個課題組長期致力于異常應(yīng)力致IDD的機制和干預(yù)研究。華中科技大學(xué)邵增務(wù)教授團隊通過人IDD組織、體內(nèi)外壓力致IDD模型等揭示了異常應(yīng)力下HIF1A在椎間盤內(nèi)源性修復(fù)再生中的作用，闡明了異常應(yīng)力下NP細胞中HIF1A蛋白通過增加自噬水平，抵御異常應(yīng)力致NP細胞退和凋亡[15]。空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院羅卓荊、楊柳教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，角蛋白8（Keratin8，KRT8）在人椎間盤NP細胞特異性表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)，NP細胞KRT8蛋白表達量與IDD程度成反比，NP退變程度越高，NP細胞中KRT8蛋白表達量越低[16]，體外加壓培養(yǎng)模型下，人原代NP細胞中的KRT8蛋白表達水平呈下降趨勢[17]。進一步研究表明：NP特異性Krt8敲除（Lepr-Cre;krt8fl/fl）加重異常應(yīng)力致IDD表型，加重異常應(yīng)力致IDD高度丟失。機制研究表明，異常通過RHOA蛋白激活蛋白激酶N（proteinkinaseN，PKN）磷酸化KRT8蛋白43位絲氨酸。大鼠尾椎加壓模型證明，過表達Krt8和敲低應(yīng)力轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵激酶Pkn1/2均可緩解異常應(yīng)力致IDD，敲低Pkn1/2是治療機會窗更廣的IDD潛在治療靶點。

2深入探究炎癥在IDD

發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用研究表明，NP組織內(nèi)增高的炎性反應(yīng)和增多的炎性介質(zhì)分泌是眾多不利因素致IDD的共同分子病理學(xué)基礎(chǔ)[18]。椎間盤衰老、退變過程中，多種不利因素誘導(dǎo)NP細胞分泌更多的促炎因子、趨化因子、蛋白酶等，這一表型被稱為細胞衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP）。由衰老NP細胞分泌的炎性物質(zhì)誘導(dǎo)神經(jīng)、血管長入椎間盤內(nèi)[19]，正反饋加劇NP組織內(nèi)炎性反應(yīng)，促進炎性細胞浸潤[20]，加速NP基質(zhì)降解，引起IDD。國內(nèi)多個課題組針對炎癥致IDD的機制和干預(yù)展開了大量研究。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙杰教授團隊研究表明炎性因子誘導(dǎo)下NP細胞凋亡增加，NP細胞退變表型顯著，而circVMA21可以通過miR-200c-XIAP通路抑制炎性因子誘導(dǎo)下的NP細胞凋亡、退變[21]。炎性因子致細胞衰老是近期的研究熱點。華中科技大學(xué)楊操教授團隊研究表明在人IDD樣本及炎癥致NP細胞衰老、退變模型下，長鏈非編碼RNANORAD的m6A修飾水平顯著升高，進而導(dǎo)致其降解，減輕了其對PUMILIO蛋白的封閉作用，導(dǎo)致NP細胞衰老和IDD[22]。羅卓荊、楊柳教授課題組發(fā)現(xiàn)：炎性因子誘發(fā)NP細胞衰老，出現(xiàn)細胞周期阻滯的NP細胞數(shù)目顯著增加，NP細胞SASP表型顯著。同時，這一衰老過程伴隨著NP細胞KRT8蛋白水平顯著降低。KRT8蛋白是重要的細胞骨架蛋白，參與蛋白的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程。機制研究進一步表明，炎性因子誘導(dǎo)的KRT8蛋白水平降低通過減少E3泛素連接酶SMURF2入核，導(dǎo)致核骨架蛋白LMNA泛素化水平增高，總LMNA蛋白水平降低，誘發(fā)NP細胞核不穩(wěn)定。同時發(fā)現(xiàn)炎癥因子誘導(dǎo)下，NP細胞miR-31a-3p、miR-384-5p、miR-582-5p表達顯著增高，且靶向降低Krt8mRNA水平，靶向miR-31a-3p、miR-384-5p、miR-582-5p有效延緩驗證誘導(dǎo)的NP細胞衰老、退變和凋亡。同時，團隊也發(fā)現(xiàn)，炎癥因子刺激下的NP細胞自噬流紊亂，NP細胞退變進展，小分子化合物槲皮素可以通過SIRT1通路改善炎癥誘導(dǎo)下的NP細胞自噬流紊亂，延緩IDD[23]。

3靶向異常線粒體功能防治IDD

NP細胞是維持NP基質(zhì)穩(wěn)態(tài)的主要執(zhí)行者，其主要功能是分泌NP基質(zhì)。合成代謝往往需要消耗大量能量，作為細胞的“能量工場”，線粒體對NP細胞的穩(wěn)態(tài)維持起到了舉足輕重的作用[24]。人退變椎間盤和多種IDD模型中均可發(fā)現(xiàn)線粒體結(jié)構(gòu)損害和功能降低[25]。蘇州大學(xué)鄒俊教授團隊對人IDDNP樣本進行單細胞測序，結(jié)果提示NP細胞線粒體功能障礙誘導(dǎo)NP細胞凋亡是IDD過程中的重要分子病理學(xué)事件[26]。羅卓荊、楊柳教授課題組研究表明，衰老致IDD模型中NP組織中早老蛋白Progerin水平增高，引起線粒體結(jié)構(gòu)破壞及線粒體功能紊亂，細胞內(nèi)ROS水平顯著增高，線粒體酶復(fù)合物活性降低，線粒體膜電位下降，最終導(dǎo)致NP細胞ATP產(chǎn)生降低。線粒體的融合和分裂對線粒體的功能維持至關(guān)重要。Progerin模型下NP細胞編碼線粒體融合相關(guān)的Opa1，Mfn1/2基因mRNA、蛋白水平顯著降低，而編碼線粒體分裂的Drp1基因顯著增高。表明Progerin致衰老模型下NP細胞線粒體動力學(xué)紊亂，線粒體分裂增加，融合降低，最終引起線粒體功能損傷。小分子化合物蘿卜硫素（sulforaphane，SFN）可以部分消除衰老模型下NP細胞中累積的Progerin蛋白，降低衰老導(dǎo)致的DNA損傷，改善NP細胞線粒體功能，延緩IDD[27]。除功能外，線粒體在調(diào)節(jié)糖脂代謝[28]、胞內(nèi)鈣離子水平[29]與細胞凋亡等多個關(guān)鍵的生命過程中均發(fā)揮重要作用。通過對大鼠尾椎加壓模型下NP組織進行4DLabelFree蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，線粒體蛋白SIRT5在加壓致IDD模型下顯著降低。臨床樣本也表明隨著人IDD加重，NP組織中SIRT5蛋白水平降低。應(yīng)用Sirt5敲除小鼠和異常應(yīng)力致小鼠IDD模型，實驗結(jié)果表明Sirt5敲除顯著加重LSI致小鼠IDD表型。線粒體蛋白SIRT5是目前已知的唯一具有去琥珀酰化修飾活性的酶，通過對線粒體代謝關(guān)鍵蛋白的琥珀酰化修飾調(diào)節(jié)，參與三羧酸循環(huán)、電子傳遞鏈、脂肪酸氧化及糖酵解等關(guān)鍵代謝途徑的調(diào)節(jié)[30]。機制研究表明，SIRT5通過其去琥珀酰化酶活性參與線粒體關(guān)鍵蛋白AIFM1琥珀酰化修飾水平調(diào)節(jié)。IDD中降低了的SIRT5水平導(dǎo)致AIFM1琥珀酰化修飾水平增加，破壞了AIFM1-CHCHD4復(fù)合體之間的相互作用，損害了該復(fù)合體的線粒體蛋白輸入功能，最終導(dǎo)致線粒體形態(tài)和功能受損[31]。SIRT3蛋白是重要的去乙酰化酶，主要在線粒體中發(fā)揮作用。楊操教授團隊研究發(fā)現(xiàn)晚期糖基化終末產(chǎn)物在人退變NP組織、NP細胞體外退變模型中累積，誘導(dǎo)NP細胞線粒體SIRT3蛋白功能障礙和NP細胞凋亡。恢復(fù)線粒體蛋白SIRT3表達量及功能是防治IDD的潛在生物學(xué)策略[32]。

4明確生物節(jié)律在椎間盤穩(wěn)態(tài)維持中的重要地位

生物鐘是廣泛存在于生命體中的重要生理現(xiàn)象，生物鐘的正常運作對維持組織器官穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，這一重要發(fā)現(xiàn)獲得2017年諾貝爾獎。生物鐘廣泛存在于所有組織器官中。中樞生物鐘位于下丘腦視交叉上核，感受光照刺激，并調(diào)控外周生物鐘。外周生物鐘除受到中樞調(diào)控外，也對外界刺激和局部微環(huán)境進行響應(yīng)，進而引發(fā)組織細胞出現(xiàn)適應(yīng)性或者病理性改變研究表明，生物鐘的紊亂可以誘發(fā)肥胖、腫瘤、關(guān)節(jié)炎等多種疾病[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，護士人群中，晝夜顛倒者更容易發(fā)生IDD，出現(xiàn)下腰痛，這提示晝夜節(jié)律紊亂可能與IDD有關(guān)[34]。椎間盤是一種具有高度節(jié)律性的組織，經(jīng)歷著每日的活動/休息所施加的周期性負荷，而異常應(yīng)力負荷是導(dǎo)致IDD發(fā)生的重要因素。羅卓荊、楊柳教授團隊聯(lián)合英國曼徹斯特大學(xué)孟慶軍教授團隊，對149例退變程度不一的NP組織樣本進行線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)隨著IDD程度的加重，生物鐘節(jié)律關(guān)鍵蛋白BMAL1陽性細胞的比例逐漸降低，證明BMAL1蛋白水平與人IDD程度呈負相關(guān)。隨后應(yīng)用Per2::Luc報告小鼠的椎間盤器官培養(yǎng)的研究表明，異常應(yīng)力載荷顯著推遲節(jié)律時相，顯著降低節(jié)律震蕩振幅。更大的異常載荷則會完全廢除椎間盤節(jié)律震蕩。椎間盤Bmal1敲除小鼠（Col2a1-Cre;bmal1fl/fl）出現(xiàn)自發(fā)性IDD表型[35]。除異常應(yīng)力外，炎癥因子也是損害生物鐘節(jié)律震蕩的重要因素。團隊研究表明，炎癥因子處理顯著降低NP細胞中Bmal1的表達水平、損害Bmal1的節(jié)律性震蕩，進而損害鐘控基因Nrf2基因的表達水平。而小分子化合物SFN同樣可以部分恢復(fù)炎癥因子處理下異常的Bmal1節(jié)律震蕩，恢復(fù)鐘控基因Nrf2的表達水平，延緩IDD[36]。該項研究首次證實了炎癥對椎間盤節(jié)律穩(wěn)態(tài)的破壞，并證明恢復(fù)椎間盤正常生物節(jié)律是潛在的IDD干預(yù)靶點，具有重大意義，被國際頂刊NatRevRheumatol雜志在“研究亮點”欄目專欄評述[37]。

5針對椎間盤各組分特點開展組織工程技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用

椎間盤由NP、AF、CEP三部分組成，各部分組織結(jié)構(gòu)各異，且所處的生物、力學(xué)微環(huán)境也有較大差異。NP生理情況下便處于較高的靜水壓力之下，且該高壓環(huán)境對維持椎體高度至關(guān)重要。退變椎間盤基質(zhì)降解，NP富集水分子的能力降低，NP內(nèi)靜水壓力降低，無法維持正常的椎間盤高度，導(dǎo)致椎間盤塌陷，結(jié)構(gòu)喪失。可注射水凝膠因可以模擬胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)為NP細胞提供支持和具有微創(chuàng)治療前景而被廣泛關(guān)注。針對上述問題，結(jié)合可注射水凝膠的特點，研究團隊以甘油分子與聚乙烯醇鏈之間多個氫鍵結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)合成了甘油交聯(lián)PVA凝膠（GPG）。該凝膠具有高可注射性、高生物安全性并適用于椎間盤的機械微環(huán)境。體外細胞實驗表明，GPG可以顯著降低病理性靜態(tài)和動態(tài)機械壓力導(dǎo)致的NP細胞凋亡。大鼠針刺模型和NP切除模型進一步在體內(nèi)證明注射GPG可以有效維持椎間盤高度、NP結(jié)構(gòu)的完整性和相對含水量，具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力[38]。由大體組織學(xué)分布區(qū)別和組織學(xué)構(gòu)成差異，AF可以分為內(nèi)外兩部分。外層AF主要由“纖維樣”細胞和Ⅰ型膠原纖維構(gòu)成，內(nèi)層AF由更加圓潤的“軟骨樣”細胞和Ⅱ型膠原纖維構(gòu)成。在AF損傷的修復(fù)過程中，內(nèi)層的軟骨樣基質(zhì)往往因炎性肉芽的填充、機化而被纖維瘢痕替代，從而影響AF損傷的修復(fù)效果。同時，缺乏對AF細胞亞群的充分認知，也是限制AF組織學(xué)與細胞學(xué)精準(zhǔn)重建的主要原因。基于上述研究空白，研究團隊通過單細胞測序詳細揭示了AF細胞的亞群分布，為AF重建提供了細胞學(xué)的重建設(shè)計藍圖。通過譜系示蹤技術(shù)，團隊進一步驗證了AF干細胞從位于AF與椎體邊緣過渡區(qū)的干細胞巢中向AF中遷移分化的路徑。該發(fā)現(xiàn)為AF細胞亞群提供了一種根據(jù)細胞功能與分化狀態(tài)的新命名方式，相比于單純依靠解剖位置命名AF細胞亞群更具特異性。基于以上單細胞解碼的AF細胞圖譜，團隊提出了誘導(dǎo)種子細胞雙向分化從而重建AF的纖維樣與軟骨樣基質(zhì)的AF重建策略并在體驗證負載AF干細胞的該復(fù)合水凝膠可有效重建AF的纖維樣基質(zhì)與軟骨樣基質(zhì)，實現(xiàn)AF的內(nèi)外層有效修復(fù)和重建[39]。

6IDD生物學(xué)研究展望

近年來，大量基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究聚焦于IDD的病理改變基礎(chǔ)與生物醫(yī)學(xué)治療，學(xué)界對IDD的發(fā)生、發(fā)展以及治療的深刻理解達到了前所未有的高度[20,40-42]。當(dāng)前絕大多數(shù)生物學(xué)研究都集中于對椎間盤細胞自身穩(wěn)態(tài)的干預(yù)，通過挽救椎間盤細胞，恢復(fù)椎間盤基質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)，以期在退變早期扭轉(zhuǎn)IDD的發(fā)展趨勢，達到“早干預(yù)、早治療”的目的；隨著IDD進展，數(shù)目本就相對稀少的NP細胞進一步凋亡，正反饋加重NP微環(huán)境炎癥反應(yīng)[11]，加劇IDD進程。在此階段，利用組織工程技術(shù)修復(fù)椎間盤成為了更加可行的治療措施。當(dāng)下對IDD的生物學(xué)研究依然存在局限。一是對椎間盤各部分異質(zhì)性沒有深刻的理解。椎間盤各部分發(fā)育來源不同：NP由脊索發(fā)育而來；CEP和AF由體節(jié)發(fā)育而來，不同的發(fā)育來源導(dǎo)致椎間盤各部分細胞組分復(fù)雜，至今學(xué)界對NP細胞的組成，轉(zhuǎn)歸依然存在較大爭議。體外研究中使用的原代細胞、細胞系也尚未產(chǎn)生公認的“金標(biāo)準(zhǔn)”。二是對椎間盤整體性的考慮欠缺。椎間盤雖然由三個不同的部分構(gòu)成，但其功能的正常行使依賴于三部分的有機結(jié)合，椎間盤任何一部分的損害都將導(dǎo)致其功能無法正常行使。當(dāng)下的絕大部分研究都只聚焦于單因素對椎間盤單個部分的影響、修復(fù)、重建，尚未突破到對椎間盤整體修復(fù)、重建的更高層次。未來對IDD機制、干預(yù)和修復(fù)的研究應(yīng)當(dāng)聚焦于以下幾個方面：①利用單細胞測序，時空轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等技術(shù)詳細描繪椎間盤各組分的細胞特征、表達圖譜，深刻認識椎間盤細胞的異質(zhì)性，分別鑒定、探究各細胞亞群的功能。②尋找、構(gòu)建更加符合人體生物力學(xué)的IDD模型。IDD由多因素造成，應(yīng)基于靈長類動物（或符合人體生物力學(xué)的其他大動物），在充分認識人IDD誘因復(fù)雜性的基礎(chǔ)上，構(gòu)建多種自發(fā)的、非自發(fā)的IDD模型，用于藥物或治療辦法的評價。③IDD的生物學(xué)研究應(yīng)當(dāng)聚焦IDD的早期關(guān)鍵分子事件，達到早診斷、早干預(yù)、早治療的最終目的。④充分認識、理解椎間盤各部分和椎間盤整體的生物力學(xué)性質(zhì)，針對椎間盤結(jié)構(gòu)與功能特點優(yōu)化材料組成設(shè)計，基于類器官培養(yǎng)技術(shù)，選用具有遺傳發(fā)育學(xué)基礎(chǔ)的種子細胞和生物誘導(dǎo)因子，結(jié)合生物3D嵌合式打印技術(shù)，實現(xiàn)椎間盤復(fù)雜結(jié)構(gòu)的一體化精準(zhǔn)重建。整體構(gòu)建具有正確細胞表型，正確基質(zhì)成分，合格生物力學(xué)性能，能進行生物體原位替換的椎間盤生物假體，最終實現(xiàn)椎間盤的生物重建，徹底攻克IDD這一臨床難題。

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作者:羅卓荊 楊柳 王迪 單位:空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院骨科