臨床藥理學綜述大全11篇

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篇（1）

中圖分類號：R282.71文獻標識碼：A文章編號：1672-979X(2007)06-0044-03

Research Advance on Promoting Transdermic Absorption of Menthol

WANG Lu , HE Wei * , LI Yong

(Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China)

Abstract：The research and development of menthol as a penetration enhancer is reviewed.

Key words：menthol; transdermic administration; absorption

薄荷為唇形科植物薄荷的地上干燥部分，用于醫藥、食品、香料、化妝品等領域。作為中藥用于治療風熱感冒、風溫初起、頭痛、目赤、咽喉腫痛等。薄荷醇是環狀單萜類化合物，是薄荷揮發油的主要成分。薄荷醇作為透皮吸收促進劑，在經皮給藥系統中具有良好的促透效果，現將近年這方面的研究進展作一綜述。

1對不同藥物的促透皮吸收作用

1.1抗生素、抗菌類藥物

朱健平等[1]用簡單小室裝置，多波長面積積分紫外分光光度法研究了薄荷醇對酮康唑的促透皮吸收作用，與不含促透劑的對照組比較，顯著提高了酮康唑的經皮滲透度，3%薄荷醇24 h可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。

許衛銘等[2, 3]用兩室擴散池體外實驗裝置，以兔皮為屏障，用不同濃度的薄荷醇作促透劑，測定甲硝唑的吸光度，計算其滲透系數，結果顯示，0.5% ~2%濃度范圍內，隨薄荷醇濃度增加，甲硝唑的滲透系數逐漸增大，但當薄荷醇的濃度達到4%時，促透作用反而有所降低。同時發現，2%薄荷醇可使甲硝唑的貯庫效應增加，擴散時滯縮短；以性狀不同的兔皮作為屏障，用薄荷醇作為促透劑，測定甲硝唑的吸光度。結果顯示，甲硝唑在去除角質層皮膚的透過率明顯大于完整皮膚，表明角質層可能是甲硝唑透皮的主要屏障；在完整皮膚中，薄荷醇明顯地促進了甲硝唑的透皮吸收，表明薄荷醇促甲硝唑透皮吸收的屏障作用主要在角質層。

黃艷萍等[4] 用改良的Franz擴散池，對含不同濃度薄荷醇的阿昔洛韋凝膠，用小鼠皮進行體外透皮作用研究，以紫外分光光度法測定阿昔洛韋累積滲透量及滲透速率，發現含1％，3％，5％薄荷醇凝膠的滲透速率分別為不含薄荷醇凝膠的0.97，2.29，1.12倍，表明3％薄荷醇對阿昔洛韋凝膠有明顯的促滲作用。

馮小龍等[5]用離體透皮實驗裝置進行透皮吸收實驗，表明薄荷醇明顯地提高了環吡酮胺的滲透系數。劉煥龍等[6]用離體透皮實驗裝置進行透皮吸收實驗和貯庫效應的研究，用正交函數分光光度法消除皮膚浸出物的吸收干擾，結果表明，薄荷醇無明顯的促透作用，但可增加貯庫效應。馮小龍等[7] 用上述方法，發現1%薄荷醇對特比萘芬經皮滲透有明顯地促進作用。

1.2解熱鎮痛、抗炎藥物

吳宋夏等[8]用水平式兩室擴散池體外透皮吸收實驗裝置，研究薄荷醇對水楊酸的透皮促進作用，發現1.5%、3.0%的薄荷醇明顯地增加了水楊酸的透皮率。王暉等[9]用離體鼠皮作透皮吸收實驗，結果表明，薄荷醇和氮酮對水楊酸透皮吸收有促進作用，隨著薄荷醇濃度的增加，促透作用明顯增強。3%薄荷醇促透作用最強，相同濃度氮酮的促透作用則顯著降低，顯示濃度相同時，薄荷醇對水楊酸的促透作用大于氮酮。徐偉等[10]用離體小鼠皮研究了薄荷醇對水楊酸乙醇液透皮吸收的影響。薄荷醇的含量固定，乙醇濃度由50%加大至70%，水楊酸透皮速率隨之增大，乙醇濃度至80%，水楊酸透皮速率反而減少；固定薄荷醇的含量及乙醇濃度，pH值由4.5逐漸增加至7.5，水楊酸透皮速率隨之減少，表明薄荷醇的促透皮吸收作用與溶液的醇濃度和pH值有關。

王暉等[11, 12]用離體透皮實驗裝置進行透皮吸收實驗和研究貯庫效應，結果顯示，薄荷醇對雙氯芬酸鈉的體外透皮吸收有明顯的促進作用，時滯明顯縮短。以雙氯芬酸鈉為模型藥物，以氮酮、薄荷醇、冰片、油酸、蛇床子揮發油為促透劑，在離體透皮吸收實驗裝置上進行透皮吸收實驗，計算累積透過量、滲透速率、穩態流量和滯后時間，運用灰關聯聚類法評價促透效果，結果顯示，薄荷醇、氮酮對雙氯芬酸鈉的促透效果最好，冰片、油酸、蛇床子揮發油次之。許碧蓮等[13]用兩室擴散池體外實驗裝置，以兔皮為屏障，使用不同濃度的薄荷醇，測定雙氯芬酸鈉的滲透系數，顯示0.02 kg/L及0.03 kg/L薄荷醇均有促皮滲透作用，以0.02 kg/L薄荷醇的促皮滲透作用最強。

祁靜[14]用體外擴散池法，以雙氯芬酸鉀巴布劑中藥物的經皮滲透量為指標，用HPLC法定量檢測雙氯芬酸鉀透過量，結果顯示，與不含促透劑樣品比較，2%薄荷醇顯著提高了雙氯芬酸鉀巴布劑中藥物的經皮滲透度（P

王暉等[11, 15]在離體透皮實驗裝置上進行透皮吸收實驗和時滯、穩態流量研究，結果表明，薄荷醇對吲哚美辛的體外透皮吸收有明顯的促進作用，與氮酮組及其他組相比，時滯縮短作用明顯，穩態流量作用顯著降低。

成明建等[16] 用改進的Franz擴散池，紫外分光光度法檢測濃度，比較幾種常用促滲劑對奧沙普秦滲透速率的影響，發現薄荷醇有良好的促滲作用，顯著提高了奧沙普秦的滲透速率。

1.3 抗腫瘤藥物

王暉等[17] 用離體家兔進行透皮吸收實驗，結果表明，制劑中含有1%，2%，4%薄荷醇對5-氟尿嘧啶經皮滲透有明顯地促進作用，增滲倍數分別為1.25，1.45和1.37，以含2%濃度的薄荷醇組作用最強。薄荷醇對5-氟尿嘧啶經皮滲透的貯庫效應有明顯的影響，含2%和4%薄荷醇組尤有顯著的貯庫效應，其增滲倍數分別為對照組的1.09，1.24和1.16。

1.4維生素類藥物

許碧蓮等[18] 用兩室擴散池體外透皮實驗裝置，以兔皮為屏障，使用不同濃度的薄荷醇和樟腦，測定煙酰胺的透皮百分率，表明含3%薄荷醇組和3%樟腦組煙酰胺透皮百分率均明顯增加，顯示薄荷醇和樟腦對煙酰胺均有良好的促皮滲透作用。

1.5激素類藥物

傅若秋等[19]用簡單小室法，用離體小鼠皮膚進行體外透皮擴散實驗，計算含不同促滲劑的0.1%醋酸地塞米松乳膏的累積滲透量。結果表明，1%～ 5％薄荷醇對0.1%醋酸地塞米松的累積滲透量顯著提高。

1.6麻醉類藥物

徐穎穎等[20]制備含不同濃度薄荷醇的10%利多卡因凝膠，用改良的Franz擴散池對離體小鼠皮膚進行體外透皮作用研究，測定利多卡因累積滲透量及滲透速率。結果表明，3%濃度的薄荷醇對利多卡因有明顯的促滲作用，而含1%和5%薄荷醇的凝膠滲透速率與不含滲透劑相比無顯著差異。

1.7中藥提取物

苑振亭等[21]將蛇床子有效部位制成飽和生理鹽水溶液，用Valia Chien擴散池，分別考察土荊芥油、薄荷醇和氮酮3種滲透促進劑對蛇床子素經離體鼠皮滲透性的影響。表明應用土荊芥油、薄荷醇和氮酮為滲透促進劑，藥物的穩態流量比對照組均有提高，增滲倍數分別為3.09，3.41及4.38，藥物的表觀擴散系數分別提高1.10、2.18及6.30倍。

2對不同吸收部位的促進吸收作用

2.1鼻腔黏膜

王暉等[22, 23]建立糖尿病大鼠模型，用不同濃度薄荷醇預處理大鼠鼻腔，2 h后滴入胰島素，不同時間取血測定血糖濃度，計算曲線下面積和生物利用度。結果顯示，大鼠鼻腔經預處理后2.0～3.0 h，胰島素吸收顯著增加，生物利用度比空白對照組分別增加5.77、7.00和3.12倍。用大鼠在體鼻重循環方法，研究呋塞米鼻腔吸收的量效關系及薄荷醇對鼻腔吸收的影響，顯示薄荷醇對通過鼻腔吸收呋塞米有顯著的促進作用。

2.2腸道黏膜

許衛銘等[24]用在體大鼠腸段回流實驗，通過回流藥液在腸道中循環前后量的變化，計算不同濃度法莫替丁腸道吸收的累積吸收量和吸收百分率，比較不同濃度薄荷醇對法莫替丁腸道吸收的促進作用。結果顯示，不同濃度的薄荷醇對同一濃度回流藥液的累積吸收量和吸收百分率都有不同程度的影響。

2.3口腔黏膜

趙懷軍等[25]在雙室透皮擴散裝置上進行體外透黏膜吸收實驗，計算滲透系數，使用薄荷醇后，環丙沙星的滲透系數呈下降趨勢，以0.2%濃度薄荷醇組下降作用最為明顯，但其貯庫效應明顯強于其它組，顯示薄荷醇可明顯降低環丙沙星黏膜吸收的滲透系數，加強貯庫效應。

3結語

透皮吸收促進劑為經皮給藥系統的研究與應用帶來了契機，已成為增加藥物透皮吸收的首選方法。薄荷醇是中藥促進劑中研究較多的一類物質，目前主要集中在對化學藥物的促滲作用方面，而中藥之間相互促滲作用的研究較少。傳統中藥方劑、外用制劑或內服制劑很多含有薄荷，不僅發揮其藥理作用，而且有一定的促滲透作用，以促進制劑中藥物的吸收，提高療效。因此，在研究薄荷藥理作用的同時，應結合中醫藥理論，進一步研究復方中藥制劑藥物之間的促滲透作用，加強對中醫用藥的認識和科學解釋。還應進一步研究薄荷醇促透皮吸收作用的機制，分析其理化性質對皮膚結構和藥物吸收的影響以及三者之間的關系，以擴大薄荷醇在經皮給藥系統中的應用，并為發現新的中藥透皮吸收促進劑提供理論和實踐依據。

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doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.691 文章編號：1004-7484（2012）-08-2973-01

目前，臨床使用的中藥制劑多為復方制劑。而中藥的復方制劑是由很多味中藥組成，這些不同味的中藥有的需經過炮制處理，在制劑過程中需要經過一系列的煎煮、提取、提純等制備過程再給予患者進行服用，所以會產生十分復雜的化學變化，并且其有效成分有的是直接由藥物本身的化學成分直接發揮出治療作用，更多的有效成分則需要通過在體內經肝臟代謝的作用才能發揮出其藥效作用，還有一些時候是需經第二信使起間接的藥效作用[1，2]。因此，直接提取中藥制劑中的化學成分進行體外藥理實驗往往無法準確并客觀地反應藥物在體內產生的實際效應[3]。而血清藥理學實驗恰恰解決了這一難題。其通過事先建立動物模型的基礎上，給予動物服藥，然后采集其的血清作為實驗源，進行體外相關的藥理學實驗及觀察。本文就血清藥理學如何通過其實驗方法在提高中藥制劑的療效方面進行討論，現綜述如下：

1 中藥制劑的療效與血清藥理學關系

1.1 血清藥理學與中藥藥理學的區別 血清藥理學不同于普通的藥理學，普通的藥理學主要是研究根據藥物本身的化學成分與機體間互相產生的作用及作用機制的一門學科。研究的前提是單純的忽略藥物化學成分的任何變化，總體觀測對人體所起到的治療作用。有學者提出應用血清藥理學研究中藥制劑的療效很準確，更客觀[3]。因為血清藥理學能夠客觀的探究藥物進入人體內產生的化學變化，還原藥物進入體內的一系列反應（柯瑋、朱建華在檢測烏骨藤時比對總結其優勢[1]）。血清藥理學的試驗方法是給實驗動物服用研究的藥物，選取不同的時間進行采血，通過血清檢測得以更為細致的研究結果。血清藥理學的發展擴展了中藥藥理研究新方法，實現了從細胞角度研究中藥療效的新途徑。例如侯小萍，康永等人在研究中藥的復方制劑時先利用藥理學將每味中藥的有效成分進行研究，在探究實際起作用成分時就選擇了血清藥理學，從而將中藥的有效作用成分分離出來[3]。

1.2 血清藥理學利于提高中藥制劑療效 中藥制劑在我國的發展已有悠長的歷史，但針對于中藥療效的藥理研究卻一直是半模糊的狀態[1]。有資料對我國中藥藥理研究目的進行了總結：制備出精制的中藥制劑、尋找中藥中的有效部位或有效成分、降低藥物毒副作用及提高臨床療效等作用為對象[4]。有學者提出，只有建立血清藥理學實驗方法，才能有效完成上述中藥制劑研發目的[4]。主要體現在：可以通過體外的藥理學實驗，進一步對藥物的有效成分及其療效進行驗證與評價，選取含有藥物有效成分的血清或是有效藥物的血清進行初步的實驗篩選（程珠爐等在實驗中采取的方法[5]）；可有助于快速尋找并鑒定出藥物中的有效成分及其有效部位（程珠爐，洪浩等在研究中準確的鑒定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素[5]）；血清藥理學實驗能對比及篩選出合理的藥物制劑工藝。

1.3 血清藥理學實驗方法對于研發鑒定抗腫瘤中藥制劑療效的應用 在研發中應用廣泛的離體實驗是公認的有效開發、研究抗腫瘤中藥藥物有效成分的作用機理的重要方法之一。但柯瑋、朱建華在檢測烏骨藤[1]時采用這種方法卻發現其有很大的不足：難以發現各種配伍的中藥的血清中的有效藥物成分及其定量分析、檢測。這也是我國針對抗腫瘤的復方中藥制劑的開發研究中一直未有突破性進展的主要原因之一。程珠爐等在研究蛇床子的實驗中發現[5]，采取血清藥理學實驗方法能有效地研發抗腫瘤的復方制劑。其研究層面廣泛，主要有抑制腫瘤細胞的基因表達、促進腫瘤細胞的凋亡、誘導腫瘤細胞的分化、阻礙腫瘤細胞的增殖、阻斷細胞周期的調節、干擾端粒酶活性的調控等[5]。

1.4 血清藥理學實驗方法對于協助神經藥理學及反映其藥效的應用 神經系統疾病的治療藥物的藥理作用機制研究中需要有大量的體外模型，通過各種模型進行快速及高效地有效治療疾病的藥物篩選。蒙一純等在研究茯神的藥效時顯示，合理運用血清藥理學的實驗方法，能在結合神經系統疾病的體外模型的基礎上，進一步協助分析茯神治療失眠、健忘、心虛悸驚的作用機理，進行中藥藥效的有效反映。

2 血清藥理學實驗方法與中藥制劑的療效評價的關系

血清藥理學實驗方法最為突出的作用是對于中藥制劑的療效評價。由于其特殊的實驗方法學，能發揮其針對中藥制劑成分有效性分析的獨特優勢。蒙一純等[4]學者應用血清藥理學實驗研制滴囊制劑時發現根據方法學中的要求，能協助解決中藥復方制劑中無法直接采用實驗驗證藥效的難點，有機地將中醫藥研究通過此方法直接結合實驗及分子生物學的技術，對中醫藥的現代化發展起積極的推動作用；程珠爐，洪浩等[3]在研究中準確的鑒定出了蛇床子的有效作用成分—蛇床子素提出血清藥理學實驗能以原復方的粗提物作為參照物，同步進行分析對比含有藥物成分的血清的藥效作用機制和藥動學作用機制，從中尋找并發現中藥復方制劑中主要發揮藥效的物質基礎，為驗證并總結出中藥復方制劑的藥理作用規律提供科學的依據及新思路[5]。

3 討論

血清藥理學是一門獨特的科學，能有機結合與血清藥化學、中藥分析化學、中藥藥動學等學科的內容，特別是經常會與中藥證治藥動學、中藥血清藥動學、中藥胃腸藥動學等學科理論結合研究分析，血清藥理學對于更快的找到提高中藥制劑療效的方法和途徑是有重要意義的。以后血清藥理學在針對中藥復方制劑方面的研究上會起到越來越重要的作用。雖然目前對中藥復方制劑的血清藥理實驗還是起步階段，但我相信血清藥理學的優勢是顯而易見的，通過更多、更細致的研究勢必會使血清藥理學在提高中藥制劑的療效方面起到更為重要的地位。血清藥理實驗法這種對于內含藥物成分的血清進行血清藥理學實驗的方法因為能直接有效地對藥物在體內環境發揮藥效后產生相關的效應的真實過程作出集中的反應，具有科學及真實地理論支持，從細胞學的水平上進行中藥藥理作用機制的分析，也會逐漸具有重要的臨床意義。

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1 時間生物學與序慣療法的關系

以時間生物學的觀點和方法來考察藥物的作用時，便可發現藥物的療效、毒副作用都具有節律性變化。例如腎上腺皮質激素的時間治療法就是臨床試用較早的方法之一，并已取得了公認的療效。如果糖皮質激素長期每日3次均分給藥，可抑制ACTH的分泌，而導致腎上腺皮質萎縮，皮質功能低下，而產生一系列不良反應。在這一方面經眾多學者大量實驗資料證實，腎上腺皮質激素用藥后對自身激素分泌的抑制作用有明顯的晝夜節律性，其抑制強度依次是夜間用藥大于午后用藥，午后用藥大于午前用藥。因此，早晨（7～8時）自然峰值時用藥可使不良反應減少到最小限度。

不同類型的腫瘤細胞有絲分裂的節律一樣，但增殖周期呈明顯的時間特征，因此，選擇適當的化療時間對腫瘤細胞殺傷力最強，而對正常細胞殺傷力最弱對腫瘤化學治療方案的制定具有一定的臨床意義。動物實驗證明，臨床治療腫瘤使用頻率最多的環磷酰胺和順鉑的用藥最佳時間不是在目前普遍采用的上午，而是環磷酰胺在晚上，順鉑在凌晨［1］；阿霉素在中午12時給藥，給藥動物存活期較對照組延長60%～80%［2］；阿糖胞苷采用起伏式給藥法較之階梯式（即在一天中有高、低2種劑量）或均勻式（將1天劑量總量平均分配）給藥法為優，不僅能取得較高療效，而且可以使毒性降低［2］。

和腫瘤細胞增殖周期一樣，細菌生長繁殖也呈明顯的時間特征，這為抗菌藥物的序慣療法提供了理論基礎，并成為當今國內外抗菌藥物治療的一大潮流［3］。例如，采用環丙沙星序慣療法［4］不但可以有效地預防婦科術后感染，而且降低了醫療、護理、治療的費用，減小院內感染的發生率，這對于目前嚴重的抗菌藥物濫用現象有著重要的現實意義。

2 時間藥效學與序慣療法的關系

時間藥效學表明，在相同劑量下，給藥時間不同，機體對藥物的反應性會有差別，藥效也不同。例如，降血脂藥羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）抑制劑可抑制肝合成膽固醇的限速酶活性，使血清LDL大量被攝入肝而使血清膽固醇降低。膽固醇的合成受機體節律性影響，夜間合成增加，根據每天1次給藥的早晚雙盲法比較試驗表明，晚上給予這類藥降低血清膽固醇的作用強，即從藥理學角度晚飯服用是合理的。

支氣管哮喘患者多半是黎明前夜間發作型。由于黎明前（晨4時左右）血中腎上腺素濃度和cAMP濃度低下，血組胺濃度增高，故此時呼吸功能下降。因此使用每天服用藥1次的茶堿緩釋片，并選擇晚飯后給藥方法，可使血藥濃度從夜間到黎明保持在一定的水平。實踐證明，夜晚8時1次給患者800mg茶堿比每天2次給藥每次370mg茶堿的效果更明顯［2］。近年來，許多學者針對這一問題也提出了時間給藥方案，由此推動了哮喘病的時間治療法進展。

人體血壓呈晝夜波動，因此，應避免睡前服用降壓藥和利尿藥，白天給這類藥更為合理。特別是鈣通道阻滯劑硝苯地平，對血壓的晝夜波動影響較強，口服20～60mg，白天每日2次，可有效地降低血壓，并可明顯地控制血壓的晝夜波動，但并不影響心率的晝夜節律。維拉帕米抑制血壓晝夜波動的作用與硝苯地平相似，但卻能抑制心率的晝夜節律。

3 時間藥動學與序慣療法的關系

機體節律性不僅影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄等藥動學特征，而且影響藥物的毒副作用。某些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發生相應的變化。早晨服藥的最高血藥濃度（Cmax）要比晚上服藥的高，而達Cmax的時間（tmax）與晚上相比有縮短的傾向。這表明這些藥物在消化道吸收速度早晨比晚上快。例如，三環類抗抑郁藥阿米替林引起的鎮靜作用和唾液分泌減小等末梢抗膽堿作用，9時給藥時最強。由于阿米替林具有較長的t1/2，因此，推薦每日1次睡前服藥方法，可減少阿米替林鎮靜作用和抗膽堿的毒副作用，而且患者也易接受，比歷來慣用的每日3次的給藥方法合理。有些藥物的分布和排泄也呈晝夜節律性，從而影響藥物的血藥濃度。

綜上所述，了解和掌握時間生物學、時間藥理學的基本規律和特點，對于擬定給藥方案，指導臨床合理用藥有著重要意義，這樣，既可以迅速發揮藥效，又可以防止毒副作用的產生。所以，設計合理的序慣療法，對臨床有重要的實用價值，以適應現代藥物治療學的新進展，達到整體治療效果的優化組合。

【參考文獻】

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關鍵詞：薄荷醇； 促滲透作用； 作用機理

Advanced Research on Penetration Enhancing Effect of Menthol

Abstract：In this paper， the effect of menthol on promoting drugs to penetrate skin， mucous membrane of nasal cavity， stomach intestine， and mouth and the mechanism of it's penetration enhancement are reviewed according to reports over the last 5 years in and out of China. This paper points out menthol which belongs to extractive of traditional Chinese medicine is a valuable penetration enhancer， has a fine perspective of application and provides a foundation for further investigation of penetration enhancing effect of menthol.

Key words：Menthol; Penetration enhancing effect; Mechanism of action

薄荷醇（menthol）又稱薄荷腦，學名：5-甲基-2-異丙基-環己醇，是一種非常重要的環萜醇。天然來源主要是唇形科植物薄荷Mentha arvensis var.piperasceus 和歐薄荷Mentha piperita等揮發油中的主要成分，也可通過化學合成而得［1］。十幾年來，國內外有不少對其促滲透作用的研究報道，有研究表明薄荷醇在中藥滲透促進劑中作用最強，甚至有研究報道對某些藥物的作用比氮酮還略強［2］，且屬中藥提取物，臨床應用歷史悠久，安全性大，因此是一種很有應用價值的滲透促進劑。現將近5年來國內外有關薄荷醇促滲透作用的研究綜述如下。

1 薄荷醇促進藥物透過皮膚

由于皮膚角質層屏障的存在及藥物自身的理化性質等原因，許多藥物對皮膚的透過率很低，難以達到有效的治療濃度。薄荷醇常被添加于皮膚等外用制劑中，發揮局部止癢、止痛、清涼及輕微局麻等作用。近年來，發現薄荷醇對多種藥物的經皮滲透具有顯著促進作用。

1.1 抗生素、抗菌類藥物

1.1.1 蛇床子素苑振亭等［3］應用離體的人體皮膚，采用改良的Franz擴散池對氮酮、薄荷醇、土荊芥油3種不同滲透促進劑對蛇床子有效部位水醇凝膠中蛇床子素的體外滲透進行了研究。結果表明，薄荷醇能提高藥物的穩態流量，增滲倍數為2.00，低于氮酮（3.10），但高于土荊芥油（1.25）。苑振亭等［4］還采用ValiaChien擴散池考察了以上三種促進劑對離體鼠皮滲透性的影響，結果類似，三者的增滲倍數分別為4.38，3.41，3.09。兩次實驗都表明藥物的表觀擴散系數分別都有所提高，而表觀分配系數卻降低。

1.1.2 甲硝唑 許衛銘等［5］比較了薄荷醇和氮酮對甲硝唑透皮作用的影響，發現含2％薄荷醇和2％氮酮均能促進甲硝唑透過皮膚(P0.05)，薄荷醇價格比氮酮低廉，且安全性大，外用有涼，因此認為作為助滲劑具有很大價值。同時許衛銘等［6］研究了不同濃度的薄荷醇對藥物透皮吸收影響的量效關系，發現0.5%~2％度濃度的薄荷醇對甲硝唑的促透作用呈線性關系，但4％濃度的薄荷醇促透作用反有所降低，同時2％薄荷醇可使甲硝唑的貯庫效應增加，擴散時滯縮短，表明薄荷醇對藥物促透作用的強弱并非與其濃度成正比例關系。許衛銘等［7］還發現去除皮膚角質層后薄荷醇對甲硝唑的透皮吸收作用，與不含促透劑的完整皮膚組相比非常顯著，但與本身不含促透劑組相比透皮作用不明顯，表明其作用主要在角質層；二者對甲硝唑貯庫效應也均無顯著差異，角質層具有貯庫效應。

1.1.3 酮康唑朱健平等［8］采用簡單小室模型，多波長面積積分紫外分光光度法研究了薄荷醇對酮康唑的透皮促進作用。結果顯示，與不含透皮劑的對照組相比，可顯著提高酮康唑的經皮滲透。24 h內3％薄荷醇可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。

1.1.4 特比萘芬馮小龍等［9］采用正交函數分光光度法消除皮膚浸出物的吸收干擾，發現1％氮酮和1％薄荷醇對特比萘芬經皮滲透有明顯促進作用，且兩者合用可明顯縮短時滯，并能增加貯庫效應。

1.1.5 環吡酮胺、水楊酸 馮小龍等［10］以環吡酮胺和水楊酸為模型藥物，研究了透皮促進劑對外用抗真菌藥的促透特性。結果1％氮酮和1％薄荷醇聯用對環吡酮胺經皮滲透的促進作用明顯高于其它組，1％的薄荷醇對水楊酸促透效果最佳，而由1％氮酮、2.5％丙二醇、2.5％油酸、1％薄荷醇合用對環吡酮胺的體外經皮滲透雖具有明顯的促進作用和時滯明顯縮短，但是與二聯使用透皮促進劑比較并無明顯優點。

1.1.6 齊多夫定 Thomas等［11］評價了單獨或兩種不同滲透促進劑及一種滲透促進劑與電流聯用對齊多夫定透過離體鼠皮的促進效果。結果顯示，單獨應用，滲透作用有顯著性差異：亞麻酸> 薄荷醇> 油酸> 桉油素>賦形物。桉油素和油酸聯用能協同地提高經皮流量，同時減少遲滯時間，而薄荷醇和油酸或亞麻酸聯用則未觀察到此作用。另薄荷醇或桉油素與電流聯用能顯著增加齊多夫定的累計滲透量，減少遲滯時間，但未增加穩態流量。

1.2 抗炎類

1.2.1 吲哚美辛 查振中等［12］發現薄荷醇和氮酮使吲哚美辛的透皮速率均極顯著增加，分別比對照組增加6.21、4.91和6.92倍；聯合應用時，透皮速率比單獨應用時顯著增加(P

1.2.2 雙氯芬酸鈉 許衛銘等［15］以兔皮為屏障，研究了薄荷醇及其二組分系統（薄荷醇－月桂氮酮、薄荷醇丙二醇）對雙氯芬酸鈉的促透作用。結果顯示，單獨使用丙二醇、薄荷醇和月桂氮酮的藥物滲透作用沒有它們與薄荷醇聯合使用時明顯。表明含薄荷醇的二組分系統能增加藥物的皮膚通透性。王暉等［16］運用灰關聯聚類法，評價了氮酮、薄荷醇、冰片、油酸、蛇床子揮發油對雙氯芬酸鈉促透效果。結果表明，氮酮、薄荷醇促透效果最好，冰片、油酸、蛇床子揮發油次之。灰關聯聚類法可客觀地、公正地評價促透劑的促透效果。

1.2.3 奧沙普秦 成明建等［17］采用改進Franz擴散池，比較幾種常用促滲劑對奧沙普秦滲透速率的影響。結果顯示，氮酮、氮酮+薄荷醇(1∶1)不能明顯提高奧沙普秦的滲透速率( P>0.05)，而薄荷醇、丙二醇、氮酮+丙二醇(1∶1)、丙二醇+薄荷醇(1∶1)能顯著提高奧沙普秦的滲透速率(P

1.2.4 塞來考昔 Yener等［18］分別以油酸和薄荷醇為滲透促進劑，以離體人體皮膚為屏障，考察了對塞來考昔凝膠劑、乳劑和膏劑3種不同劑型的促進作用。結果表明，油酸促進作用強于薄荷醇，塞來考昔在凝膠劑中的滲透率比乳劑和膏劑中的大。

1.3 抗腫瘤類：氟脲嘧啶(5FU)王暉等［19］探討了薄荷醇及其分別與氮酮、油酸、丙二醇組成的二組分系統對5FU經皮滲透和貯庫效應的影響。結果表明，不同濃度薄荷醇對5Fu經皮滲透均有明顯的促進作用，其中含2％濃度的薄荷醇組作用最強；含2％和4％薄荷醇的組有顯著的貯庫效應。幾種促透劑單獨應用或與薄荷醇聯合應用時，5Fu的經皮滲透均有顯著或極顯著的增加。

1.4 抗腎上腺素藥：普萘洛爾Amnuaikit等［20］研究了薄荷醇、桉油素、丙二醇三種萜類滲透促進劑對以乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮為基質的普萘洛爾膜劑的皮膚滲透促進作用。結果表明，5％和10％薄荷醇對2 mg/cm2普萘洛爾的滲透率分別是24.0 μg/（cm2?h）和28.2 μg/（cm2?h），均低于桉油素，但高于丙二醇。薄荷醇和丙二醇二組分系統的滲透率要低于桉油素和丙二醇二組分系統的滲透率。Zahir等［21］以離體豚鼠腹部皮膚為屏障，研究了薄荷醇對S()普萘洛爾(SPL) 和消旋普萘洛爾(RSPL)的滲透促進作用。發現薄荷醇存在的情況下，SPL的滲透系數高于RSPL，二者增強因子分別為2.12和0.85，與空白組相比遲滯時間均減小。提示薄荷醇對普萘洛爾滲透作用具有對映選擇性。Kunta等［22］研究表明以薄荷醇為滲透促進劑的普萘洛爾親水凝膠基質的對離體鼠皮的滲透性要明顯高于空白組（P

1.5 激素類：褪黑激素 Kanikkanna等［23］評價了脂肪醇、脂肪酸及萜類物質對透皮貼劑中褪黑激素在裸鼠皮膚的滲透促進作用。結果，5％的薄荷醇和檸檬烯對褪黑激素的促進作用最大，滲透增強比分別是2.1和2.0（P

1.6 局部麻醉類：利多卡因徐穎穎等［24］采用改良的Franz擴散池，研究了1％，3％，5％的薄荷醇和1％，3％，5％的氮酮以及3％的薄荷醇與3個不同濃度的氮酮聯用對利多卡因凝膠離體小鼠皮膚滲透性的影響，發現3％濃度的薄荷醇對利多卡因有明顯的促滲作用。

1.7 抗精神藥：鹽酸氯丙嗪 王暉等［25］采用正交試驗方法，在離體透皮實驗裝置上進行透皮試驗最佳處方篩選和確定，并用小鼠進行鎮靜實驗。發現2％的薄荷醇、4％的氮酮、5％的丙二醇及60％的乙醇組成的復合促滲劑對氯丙嗪的體外透皮作用具有顯著的促進作用，由此組成的鹽酸氯丙嗪透皮液外涂小鼠皮膚后可產生明顯的鎮靜作用。

2 薄荷醇促進藥物透過鼻腔粘膜

鼻粘膜和其它生物膜一樣具有“脂質篩”的特點，對水溶性化合物及大分子物質透過性很低，常需加入滲透促進劑增強穿透作用，以提高生物利用度。

2.1 呋塞米 王暉等［26］采用大鼠在體鼻重循環方法，研究了呋塞米鼻腔吸收的量效關系及薄荷醇對其鼻腔吸收的影響。結果顯示，薄荷醇具有顯著的粘膜吸收促進作用，但隨著薄荷醇濃度的增加，呋塞米的吸收速率常數反而減少，黏膜促透作用并不隨薄荷醇的濃度增高而增強。認為這可能與鼻粘膜的吸收存在飽和現象，或者甚至因薄荷醇濃度增高而阻塞藥物的吸收有關。

2.2 胰島素 王暉等［27］通過建立糖尿病大鼠模型，用薄荷醇預處理鼻腔，對胰島素鼻腔給藥藥理生物利用度進行了研究。發現用不同濃度薄荷醇預處理鼻腔后，在2.0～3.0 h時薄荷醇對胰島素的鼻腔吸收具有顯著的促進作用，胰島素鼻腔吸收的藥理生物利用度比空白對照組分別增加5.77、7.00和3.12倍，但亦發現當薄荷醇濃度較高時，促進作用并不隨之增強，認為可能與濃度較高時，阻塞了藥物轉運通道，反而阻礙了胰島素的吸收有關。

3 薄荷醇促進藥物透過胃腸粘膜

近年來發現胃腸黏膜上皮細胞內含有一些酶，如硫酸結合酶、氨基酸脫羧酶、水解酶等，使一些藥物的吸收變得困難，生物利用度明顯降低；對一些分子量比較大的藥物，則難以透過腸黏膜上皮細胞，這些均使一些藥物吸收變得困難，難以發揮應有的療效［28］。如何提高藥物的經胃腸吸收，也成為研究的一個熱點。

3.1 胰島素徐琛等［29］以血糖水平為指標，考察了不同促吸劑對胰島素溶液經結腸給藥后降血糖作用的影響并計算藥理生物利用度，發現含桉油醇、癸酸鈉、脫氧膽酸鈉和薄荷醇的胰島素溶液(5 U?kg1 )均可降低血糖(P

3.2 法莫替丁 許衛銘等［28］采用在體大鼠腸段回流實驗，通過回流藥液在腸道中循環前后量的變化，比較了不同濃度薄荷醇對法莫替丁腸道吸收的促進作用。結果發現，不同濃度的薄荷醇對同一濃度回流藥液的累積吸收量和吸收百分率都有不同程度的影響，其中2％薄荷醇促進吸收最明顯(P

3.3 尼群地平 黎新榮等［30］將冰片、薄荷醇分別與尼群地平合用，考察了其對尼群地平在家兔體內吸收的影響。結果顯示，與對照組比較，冰片能使尼群地平在家兔體內吸收過程中Cmax和AUC分別提高95％，增大88.7％；而薄荷醇則不明顯，分別只提高14.6％，增大20.6％。

4 薄荷醇促進藥物透過口腔粘膜

趙懷軍等［31］利用蛙皮與口腔黏膜相似的特點，在雙室透皮擴散裝置上進行體外透黏膜吸收實驗，研究薄荷醇在體外對環丙沙星黏膜吸收的影響。發現使用薄荷醇后，環丙沙星的滲透系數均表現為下降趨勢，尤其是0.2％濃度薄荷醇組下降作用最明顯(P

5 促滲透機理的研究

薄荷醇屬于萜(烯)類滲透促進劑， 其主要作用機理之前被認為是破壞角質層中細胞的脂質屏障，增加藥物從水溶性基質向角質層的分配［32］和與其作用于皮膚表皮和引起超微結構的改變密切相關［33］。Kunta等［22］研究認為薄荷醇能夠優先地分配進入細胞間隙的角質層，然后可逆地裂解細胞間脂質，從而增加藥物的透過。Kitagawa等［34］采用自旋標記研究皮膚角質層的類脂質，發現薄荷醇增加了脂質雙分子層的流動性，使得藥物的滲透率提高。

6 展望

薄荷醇是一種良好的中藥滲透促進劑，目前的研究主要集中在對經皮給藥中的研究，對鼻腔、胃腸給藥等有所涉及但還較少，擴展對薄荷醇促滲透作用的研究，將使其使用不在停留于傳統經驗中，具有科學理論的指導，而更加廣泛的應用。進一步探討究竟具有何種理化性質的藥物能被薄荷醇促進滲透，以及薄荷醇促滲透的確切機理，對薄荷醇的使用具有相當重要的意義。

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篇（6）

1藥理學特性

1.1 DEX 是一種高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，為咪唑類衍生物。受體選擇性α2∶α1=1620∶1，α2腎上腺受體主要分布在交感神經末梢和中樞神經系統的腎上腺神經元中，被刺激后可抑制去甲腎上腺素的釋放，表現為血中兒茶酚胺濃度降低。

1.2 α2腎上腺受體有3種亞型（α2α，α2β，α2C）這些受體亞型分布廣泛，并各自發揮其獨特作用。目前認為α2α受體亞型介導了非選擇性α2腎上腺素受體激動劑的鎮靜遺忘和鎮痛作用及抗交感神經作用。α2C受體亞型介導了其激動劑的抗焦慮作用，α2β受體亞型與其激動劑結合后可產生短暫的血壓升高反應[1]。DEX作為新型高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，臨床具有鎮痛和鎮靜、抗焦慮作用。

1.3作用部位在脊髓水平通過作用于脊髓突觸前和突觸后膜α2腎上腺素受體，抑制腎上腺素的釋放，并使細胞超級化，抑制疼痛信號向腦的傳導，增加脊髓神經元αch釋放，NO合成、釋放增多參與鎮痛調節。于脊髓上水平作用于藍斑核內的α2受體抑制交感活動，產生鎮痛、抗交感、類似自然睡眠的鎮靜。DEX靜脈注射后，半衰期約為6 min；終末清除半衰期約為2 h；在肝臟代謝，尿及糞便清除。

2圍術期應用

2.1術前用藥 研究表明：術前肌內注射DEX 1 ug/kg，鎮靜及抗焦慮效果與0.08 mg/kg咪唑安定相當。麻醉誘導前肌內注射2.5 ug/kg的DEX可以穩定圍術期血流動力學，降低心肌缺血和心肌梗塞的發生 ，可以抑制氣管插管時的血流動力學波動，減輕手術創傷所致的全身炎性反應，且術后無痛時間延長，可作為術前用藥。

2.2在區域麻醉中的應用 硬膜外或蛛網膜下腔應用α2腎上腺素能受體激動劑：引起神經細胞膜超極化，能明顯縮短運動神經阻滯的起效時間，并延長運動與感覺神經阻滯持續時間的作用。

2.3麻醉誘導和維持 目前DEX 用于全身麻醉的推薦劑量為負荷劑量不超過1ug/kg，在10 min內緩慢注射完畢，維持劑量為0.1～0.7 ug/kg/h。DEX 可減輕氣管插管及拔管時的應激反應， 維持血流動力學的平穩。研究證明[2-3]，DEX可以減少吸入和靜脈麻醉劑和阿片類藥物的用量，可減少七氟烷的用量達17%，也可以降低靜脈麻醉劑，包括硫噴妥鈉、依托咪酯、丙泊酚等的用量。DEX使芬太尼的用量從68 μg/kg降至40 μg/kg，且明顯降低心肌缺血的風險。作為全身麻醉輔助藥，DEX可大大減少全身用量，減輕抗阿片類藥物引起的肌肉強直和氣管插管、拔管時的應激反應，減少全身麻醉恢復期的呼吸抑制、寒戰、譫妄等不良反應。

2.4麻醉蘇醒期和術后 DEX具有良好的鎮靜、 鎮痛作用，明顯減少吸入麻醉劑和靜脈麻醉劑以及阿片類藥物的用量，從而改善麻醉后的復蘇。DEX可減輕全麻拔管期患者的心血管反應，同時降低躁動發生率且有術后早期鎮痛的作用[4]。臨床發現譫妄是老年患者常見的術后并發癥之一。術后譫妄的老人腦葡萄糖代謝率明顯降低，由于葡萄糖是腦細胞能量代謝的唯一來源，術中麻醉及物可導致腦葡萄糖代謝率明顯降低，大腦局部神經元活力降低，從而導致譫妄的發生，DEX為α2受體激動劑，有鎮靜作用，可降低全身應激反應，因而阻止腦葡萄糖代謝率進一步降低，從而控制了術后譫妄的發生[5]。

2.5其他 鎮靜和鎮痛是ICU患者綜合治療的基礎， DEX 優于其他鎮靜藥物在臨床上應用于ICU機械通氣患者的鎮靜，起效快、停藥后恢復快。根據DEX在維持鎮靜期間可喚醒能力的特點，在重癥患者中具有獨特優越性，是目前理想的ICU鎮靜劑。

3結論

綜上所述，DEX是新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、交感神經抑制等多種作用。DEX是可以保持術中及術后喚醒能力的鎮靜藥物，有利于術中及術后進行神經學檢查及治療。圍術期應用DEX 還能夠減少麻醉劑的用量，降低應激反應、穩定血流動力學，降低圍術期心肌缺血的發生，并能發揮抗心律失常作用，能夠預防術后寒戰、譫妄的發生、無呼吸抑制，副作用少，值得在臨床上廣泛使用。

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篇（7）

早在20世紀80年代末，Breimer和Schellens等[1]就首次提出同時使用多個探針藥物（Cocktail法）來評價多個細胞色素P450（CYP450）亞型酶的活性，并對其可行性和用途作了充分的闡述。目前Cocktail法主要用于西藥的藥物代謝研究，有關中草藥對CYP450的影響作用的報道尚不多見，其在中藥的藥物代謝研究方面還是一個比較新的研究領域，其應用價值和重要意義不容忽視。筆者現就國內外采用Cocktail法在中藥代謝研究中的應用進行綜述，為該領域的研究工作提供參考。

1 關于Cocktail探針藥物法

Cocktail法是指同時給予多種相對低劑量的探針藥物，測定生物樣本中每個探針藥的代謝率或其他代謝分型指標，以獲取多個代謝酶的表型信息，對于那些有多重代謝途徑的劑量設計有極為重要的意義。該方法的優點在于多個代謝途徑的信息可在單個試驗過程中獲得，真實地反映出藥物對CYP450不同亞型代謝酶的影響，并將個體間影響降至最低，此方法簡便、快捷、準確、靈敏，適合進行探針藥物血清濃度的測定。

2 Cocktail探針藥物法研究中藥對細胞色素P450酶的影響

由于中藥含有多種成分，很難用一種或幾種藥效成分來說明其療效的機制，而且中藥在臨床上常常是復方應用，更增加了療效作用機制闡釋的難度。因此，研究人員開始嘗試以中藥單一藥效成分或藥效部位或中成藥復方等為研究對象，探討其對CYP450的作用機制，以期解釋中藥在臨床發揮療效的機制以及配伍用藥的合理性和安全性，為臨床合理應用中藥提供依據。目前研究主要有以下幾個方面：①中藥單體藥效成分對CYP450的影響；②單味中藥提取物對CYP450的影響；③從中藥配伍藥對和十八反、十九畏的角度進行CYP450的研究；④中成藥（如中藥注射液）對CYP450的影響。其中中藥提取物、中藥配伍和復方研究是關注的熱點。

2.1 中藥提取物對細胞色素P450的影響

近年來，國內已有一些文獻報道采用Cocktail法研究中藥提取物或藥效部位對CYP450酶的誘導或抑制作用。石氏等[2]考察了三七總皂苷對CYP450亞型CYP1A2和CYP3A4的影響，結果三七總皂苷探針藥物咖啡因體外半衰期（19.24±2.37）min與對照組（25.15±2.02）min存在統計學差異（P

明三七總皂苷對CYP1A2有誘導作用，而對CYP3A4沒有影響。李氏等[3]研究了三七總皂苷對CYP450的影響以及與尼莫地平或華法林鈉合用時是否會產生藥物間相互作用。結果表明，三七總皂苷注射液對尼莫地平和華法林鈉在大鼠體內的藥動學參數t1/2、AUC（0-t）、AUC（0-）、V1、CL、MRT（0-t）均未見有統計學差異，但有增加尼莫地平藥時曲線下面積（AUC）降低血漿清除率趨勢，也使華法林鈉在大鼠體內的tmax、t1/2、AUC有升高的趨勢。由于尼莫地平為CYP3A4的底物，提示經三七總皂苷長期誘導后使藥動學參數的改變可能是由于對大鼠肝CYP3A4產生一定抑制作用所致。中藥黃芪在臨床上常用于治療糖尿病，療效較為顯著。張氏等[4-5]采用糖尿病大鼠模型考察了中藥黃芪對CYP2E1、CYP3A4活性的影響，比較了黃芪給藥組和空白對照組、模型組的氯唑沙宗、氨苯砜的含量，結果三者之間差異均無統計學意義（P>0.05），推測黃芪水提液對CPY2E1、CYP3A4沒有誘導或抑制作用。鮑氏等[6]通過體內比較咖啡因代謝率和體外蛋白印記法，分析了白花蛇舌草水提取物對CYP450的影響，體內、體外實驗結果均顯示，白花蛇舌草水提取物對CYP1A2沒有抑制作用。

2.2 中藥配伍對細胞色素P450的影響

中藥配伍是中藥復方用藥的關鍵，合理的配伍能夠起到增效減毒作用。奚氏等[7]利用探針藥丙咪嗪對半夏、生姜配伍后的代謝進行了研究。結果表明，半夏、生姜及半夏與生姜配伍組均可誘導CYP酶，而半夏與生姜配伍運用與單用半夏比較，發現配伍能抵消半夏單用對CYP酶的抑制作用，可加速半夏毒性藥物在體內的代謝，可能具有消除不良反應的作用，為揭示相畏相殺配伍的科學內涵提供了依據。葛氏等[8]通過與烏頭組比較，浙江不同產地的浙貝母配伍烏頭（1+1）之后，對CYP2E1的活性有明顯的誘導作用，而對于CYP3A4有明顯的抑制作用。提示浙貝母反烏頭可能與誘導CYP1A2和/或CYP2E1這兩種可激活前致癌物和前毒性物質的同工酶有關；另一方面，也可能與抑制CYP3A4這一代謝藥物酶有關，從而可能使烏頭毒性物質代謝緩慢，在體內引起積蓄，進而可能導致機體中毒或產生不良反應。翁氏等[9]研究了戊己丸9個不同配比方以及黃連、吳茱萸、白芍3個單味藥對大鼠體內藥物代謝酶的影響，結果表明，對CYP1A2酶活性的影響從高到低的次序為：8號方（黃連∶吳茱萸∶白芍=12∶2∶3）、9號方（黃連∶吳茱萸∶白芍=12∶6∶6）、7號方（黃連∶吳茱萸∶白芍=12∶1∶12）、6號方（黃連∶吳茱萸∶白芍=6∶6∶3）、1號方（黃連∶吳茱萸∶白芍=3∶1∶3）、2號方（黃連∶吳茱萸∶白芍=3∶2∶6）、4號方（黃連∶吳茱萸∶白芍=6∶1∶6）、3號方（黃連∶吳茱萸∶白芍=3∶6∶12）、5號方（黃連∶吳茱萸∶白芍=6∶2∶12），結果提示，復方中黃連劑量與酶活性呈現正相關，小、中劑量水平的吳茱萸或白芍能增高CYP1A2酶活性，而高劑量吳茱萸或白芍對CYP1A2沒有活性抑制作用。由此驗證了戊己丸中中藥配伍比例的不同可引起藥效差異，說明配伍比例對臨床藥效的發揮和取舍有直接的影響。

2.3 中成藥對細胞色素P450的影響

劉氏等[10]使用3種Cocktail探針藥物茶堿、氯唑沙宗和咪達唑侖，通過藥動學參數變化評價了血栓通注射液對大鼠P450亞型CYP1A2、CYP2E1及CYP3A4的誘導或抑制作用，連續注射14 d血栓通注射液后，與用藥前比較，茶堿、咪達唑侖的血藥濃度及其藥動學參數未見顯著性改變；但低劑量組和高劑量組中氯唑沙宗的AUC（0-t）減少，ρmax明顯降低，CL/F顯著增加，t1/2和Vd/F變化不明顯，高劑量組中tmax有所降低（P

王氏等[11]以劑量7.5 mL/kg和15 mL/kg連續給予小鼠生脈注射液注射6 d，2個劑量的生脈注射液均能提高小鼠肝臟系數和肝CYP含量，低劑量和高劑量組小鼠CYP含量分別增加了40.3%（P

陳氏[12]觀察了大鼠離體實驗和整體實驗2個途徑，使用3種探針藥物茶堿、氨苯砜和氯唑沙宗，通過藥物代謝的藥動學參數評價脈絡寧注射液臨床劑量及高劑量對CYP1A2、CYP3A4及CYP2E1的誘導或抑制作用，實驗發現高劑量應用時對CYP3A4、CYP2E1有弱的抑制作用，臨床劑量均無顯著影響。脈絡寧注射液在治療腦梗死、冠心病中最為常用，臨床使用時，必須充分考慮脈絡寧注射液給藥劑量對合用藥物代謝的影響，必要時還應注意調整合用藥物的給藥劑量，以制定合理的用藥方案，將可能出現的不良代謝性藥物相互作用降到最小程度。

丹參注射液是目前治療心腦血管疾病的主要中藥注射劑之一，常與其他藥物聯合應用。劉氏[13]考察了丹參注射液對CYP450酶的影響，Cocktail探針藥物包括咖啡因、美托洛爾和氨苯砜，分別考察對CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4活性的影響，通過高效液相色譜法檢測探針藥物的代謝率來評價丹參注射液對CYP450各亞型的影響，結果顯示，丹參注射液對CYP2D6有抑制作用，對CYP1A2和CYP3A4影響不顯著，臨床應用丹參注射液時，應關注其對CYP2D6的抑制作用，避免聯合用藥引發CYP2D6介導的藥物相互作用。

燈盞細辛注射液也是治療心腦血管疾病的中藥制劑。許氏[14]通過大鼠體內、體外實驗評價燈盞細辛注射液對CYP450的影響，探針藥包括茶堿、氨苯砜、氯唑沙宗。結果顯示，正常劑量的燈盞細辛注射液對大鼠CYP450酶亞型CYP2E1有輕微抑制作用，高劑量對大鼠CYP450酶亞型CYP2E1和CYP3A4有輕微抑制作用。石氏等[15]考察了血塞通注射液和川芎嗪注射液對CYP450影響，結果血塞通組中咖啡因的體外半衰期（19.24±2.37）min較對照組（25.15±2.02）min明顯縮短（P

水氏等[16]考察了玉泉丸對大鼠CYP450活性的影響，生理鹽水組、西咪替丁組、苯巴比妥鈉組和玉泉丸組探針藥物t1/2分別為（93.51±9.21）、（161.67±10.95）、（85.36±8.98）、（31.12±7.09）min。玉泉丸組探針藥物的半衰期與空白對照組比較差異有統計學意義（P

魏氏等[17]采用Cocktail法考察了六味地黃丸對大鼠肝微粒體代謝酶P450活性的影響，比較了生理鹽水組、西咪替丁組、苯巴比妥鈉組和六味地黃丸組探針藥物藥動學參數，結果空白對照組、酶誘導劑組和酶抑制劑組及六味地黃丸組各組探針藥物的t1/2分別為（93.5±9.2）、（161.7±11.0）、（85.4±9.0）、（67.0±6.7）min，Cmax分別為16.08、17.07、12.46、25.65 mg/L。結果表明，六味地黃丸組與空白對照組相比tmax差異無統計學意義（P>0.05），而Cmax差異有統計學意義（P

劉氏等[19]考察了臨床劑量和高劑量黃葵膠囊對CYP450的影響，給予3種不同的探針藥物茶堿、氨苯砜、氯唑沙宗，分別評估CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1的活性，發現高劑量的黃葵膠囊給藥后氨苯砜為給藥前的0.63倍，氯唑沙宗為給藥前的1.75倍，對CYP3A4有弱誘導作用，對CYP2E1有弱抑制作用，臨床等效劑量均對CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1活性無明顯影響，臨床給藥時，應充分考慮給藥劑量對合用藥物代謝的影響，將可能出現的不良代謝性藥物相互作用降低到最低程度。

許氏等[20]考察了振源膠囊對CYP450的影響，結果表明振源膠囊組與空白組比較咖啡因的代謝加快，其t1/2縮短，差異有統計學意義；而氨苯砜的代謝減慢，t1/2延長，差異有統計學意義；氯唑沙宗的代謝差異無統計學意義（P>0.05）。說明振源膠囊對CYP1A2具有誘導作用，對CYP3A4具有抑制作用，對CYP2E1無影響。

3 小結

由于中藥的成分十分復雜，體內代謝過程不甚清楚，其療效作用機制和配伍組方原理的研究緩慢。所以，中藥復方應用時對藥物相互作用應給予更多的重視。因中藥在體內也要經過CYP450酶的代謝，所以，通過研究中藥對CYP450產生的影響，有助于了解中藥及其成分或成分群之間以及與西藥合用的相互作用、變化規律及臨床療效的相關性，揭示中藥配伍組方理論的實質，也能使中藥復方或中西藥合用或組方制劑提高療效、降低不良反應等，發揮單藥所不具有的作用，顯示合理并用藥物的優越性；相反，不合理的配伍或聯合用藥可使藥物療效降低或不良反應增加。Cocktail法具有強大的分析能力和廣泛的適用性，也是鑒定藥物間是否存在著相互作用的有效方法。在體內應用Cocktail法可以對藥物的相互作用進行更快、更早的定性，為后期大量的臨床研究提供指導，也為臨床復方給藥的組方提供依據。

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篇（8）

苦參是一種有著多方面藥理活性和多種臨床用途的傳統中藥。文章主要對苦參的部分藥學研究成果進行綜述，為深入開發研究提供借鑒資料。

【關鍵詞】 苦參 藥理

中藥苦參Sophora flavescents Ait.為豆科槐屬植物，是我國歷史悠久的傳統中藥之一，具清熱燥濕、殺蟲、利尿等功效。臨床研究證實，苦參含有多種化學成分并分別具有不同的化學活性。苦參傳統藥理以抑菌、抗心律失常為主，現代藥理研究有抗腫瘤、抗病毒、抗過敏、抗肝損傷、抗肝纖維化、中樞抑制、抗生育、平喘、對心功能影響作用研究及免疫藥研究等［1］。本文對苦參藥學研究成果予以綜述，以期利于本領域的進一步研究。

1 抗心血管藥理

1.1 抗心律失常大量實驗研究表明，苦參堿類生物堿在抗心律失常方面具有肯定而顯著的作用。給小鼠腹腔注射或大鼠和兔靜脈注射苦參總堿、苦參堿均能對抗多種實驗性心律失常，對烏頭堿所致心律失常作用尤佳，認為其作用機制是一種非特異性“奎尼丁樣”作用，即通過影響心肌細胞膜鉀、鈉離子傳遞系統，降低心肌應激性，延長不應期，從而抑制異位節律點。苦參堿能明顯對抗烏頭堿、氯化鋇和結扎左冠狀動脈前降支誘發的大鼠室性心律失常，也能明顯對抗氯化乙酰膽堿CC1-Ach混合液誘發的小鼠心房纖顫或撲動。大鼠心電圖實驗證明苦參堿有負性頻率和負性傳導作用。這些作用可能是苦參堿抗心律失常作用的藥理學基礎。有研究報道，烏頭堿可使心肌細胞膜的Na+通道持續開放，加速Na+內流，促使心肌細胞膜去極化而誘發心率失常；苦參堿可抑制烏頭堿誘發大鼠左心房自律性作用，延長烏頭堿誘發自動節律的潛伏期和減慢其初始率，有效對抗烏頭堿的心臟毒性，認為苦參堿可能有直接抑制心肌細胞膜鈉內流的作用。苦參堿的抗心律失常作用可能是多途徑的，既可能是對心臟的直接抑制作用，也可能延長ERP，提高DET。是否有β-阻滯劑樣作用尚有待進一步證實，對鈣鉀通道電流作用尚無報道［2］。

OMT通過減少TNF生成，抗氧化和減少能量消耗，保護線粒體等發揮在心肌缺血再灌注損傷中的保護作用［3］。尹永英等［4］認為氧化苦參堿可通過降低心肌缺血時MDA的生成、升高SOD活性，保護心肌細胞膜，并同時使NO含量增加、NOS活力增強，其作用機制可能與氧化苦參堿抑制脂質過氧化產物生成、增強內源性抗氧自由基活性等有關。

1.2 強心作用據李青等報道，氧化苦參堿(0.5，5，50 mol/L )能明顯增加正常離體蟾蜍心肌收縮力、心輸出量，強心同時不增加心率；顯著增加戊巴比妥鈉和低鈣離體心衰模型的心肌收縮力、心輸出量(P

1.3 抗缺氧、擴血管、降血脂作用苦參總堿能擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，擴張離體兔的腎及耳血管，但對后肢血管無明顯影響，有一過性的降壓作用，能延長小鼠在常壓下的耐缺氧時間。血脂增加，血黏度增高是動脈粥樣硬化的危險因子，用苦參堿50 mg/kg能顯著降低大鼠實驗性高脂血癥的血清三酰甘油，升高HDL水平，降低血黏度，使血液流變學各項指標有所改善。另一方面，苦參堿有抑制纖維蛋白原降解產物的作用，表現在能顯著抑制大鼠主動脈內皮細胞釋放乳酸脫氫酶及平滑肌細胞的增殖，減少小鼠腹腔巨噬細胞分泌白細胞介素1(IL-1) 。因此苦參堿在防治動脈粥樣硬化方面具有一定的意義［6］。

2 抗腫瘤作用

苦參抗癌的主要作用在于其所含的生物堿。 用復方苦參注射液(每毫升含苦參總堿50 mg，黃芪生藥50% )肌注，2次/d，24 ml/次，一般用藥2～4周，經治療，在化療過程中出現白細胞(WBC)低于4×109/L的l2例不同惡性腫瘤患者WBC有升高趨勢；3例單純白細胞減少癥患者WBC升至正常水平［7］。敖江帆［8］在臨床觀察中采用中西醫結合治療中晚期食道癌，發現在放療中加用復方苦參注射可有效提高原發癌癥近期療效，防治放射性食道炎的發生，其機理可能在于其本身具有抗癌作用。

對小鼠移植性S180肉瘤血管形成的抑制作用據孔慶志等［9］報道，苦參素具有明顯的抑制S180肉瘤作用，其大劑量組抑瘤率為31.36%。中、大劑量苦參素組的S180、瘤體內微血管密度均明顯低于對照組；免疫組化顯示苦參素大劑量組可抑制S180瘤體內VEGF、bFGF的表達。

3 抗肝纖維化

目前認為，肝臟慢性炎性損傷是肝纖維化過程的中心環節。細胞因子在炎癥反應和肝纖維化過程中起著關鍵作用。而苦參中提取的苦參堿類成分具有抗肝纖維化功能。胡彥武等通過對小鼠實驗發現氧化苦參堿干預可以降低TGF-D，mRNA的表達，顯著減輕小鼠肝臟組織內炎癥活動度和抑制肝內膠原纖維增生，推測氧化苦參堿抗肝纖維化的作用是通過下調TGF-D基因表達水平實現的。甘樂文等發現，氧化苦參堿抑制肝組織炎癥與肝纖維化的機制，可能與下調血清TNF-α水平與抑制巨噬細胞和肝KC分泌TNF-α、IL-1和IL-6有關。胡彥武等［10］認為苦參堿類成分抗肝纖維化作用的機制是全面且廣泛的，包括抗炎、抗病毒、保護HC，抑制ECM合成，促進ECM降解，減少ECM沉積，以及綜合作用機制等。

4 治療慢性乙型肝炎作用

郭景梅［11］采用苦參堿和干擾素在臨床上治療慢性乙型肝炎，結果顯示HBeAg，HBV-DNA陰轉率為43.48%。張偉東等［12］對159例慢性乙肝患者分兩組，治療組86例用苦參素600 mg靜脈滴注，對照組73例用甘草酸二銨(甘利欣)150 mg靜脈滴注，兩組均1次/d。療程為2個月。分析兩組治療前后肝功能、乙肝病毒DNA(HBV-DNA)恢復情況及不良反應的發生情況。結果顯示， 兩組的丙氨酸氨基轉移酶復常率分別為81%和84%(P>0.05)，而在血清總膽紅素復常率上治療組(76%）高于對照組(63%)(P0.05)，在HBV-DNA陰轉率治療組(43%）明顯高于對照組(12%)(P

5 抗驚厥作用

苦參與廣豆根、苦豆子3種藥中所含的苦參堿有明顯鎮靜、鎮痛作用，能抑制小鼠自發活動，拮抗苯丙氨所致興奮，加強戊巴比妥、水合氯醛和氯丙嗪等的中樞抑制作用。對化學、熱刺激有明顯鎮痛作用。

另外，苦參還有鎮痛、平喘作用，治療濕疹、調節免疫系統功能也有一定作用。

苦參有廣泛的藥用價值，引起人們的廣泛關注，尤其是氧化苦參堿和苦參堿的藥理作用則更是引起人們的興趣。相信苦參必將有一個廣闊的前景。本文主要對苦參的部分研究成果進行綜述，以便研究者的進一步研究。

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篇（9）

[中圖分類號] R285.5 [文獻標識碼]C[文章編號]1673-7211（2009）02（b）-153-02

靈芝屬擔子菌綱多孔菌科靈芝屬的真菌，常用其子實體，是一種珍貴的藥用真菌。歷代醫家都認為靈芝能治療多種疾病，將其列為上品。最早的藥學著作《專著神農本草經》謂：“久味苦平，主治胸中結，益心氣，補中，增智慧，不忘，久服輕身不老。”李時珍《本草綱目》中也詳盡記述道：赤芝，苦平無毒，主治胸中結、益心氣、補中、增智慧、不忘；紫芝，甘溫無毒，好顏色、治虛勞、治痔[1]。

現代藥理和臨床研究證明，靈芝具有多方面生理活性和藥理作用。近年來，國內外學者提出近百篇研究報道。現就靈芝的化學成分、藥理作用、臨床應用作一簡要綜述。

1 靈芝的化學成分

靈芝所含化學成分復雜，目前已知含有糖類（還原糖和多聚糖）、多種氨基酸（天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸，谷氨酸、丙氨酸、甘氨酸、胱氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、脯氨酸等）、蛋白質、多酞、甾類、三萜類、揮發油、香豆精苷、生物堿、樹脂、油脂、多種酶類（酯酶、麥芽糖酶、漆酶、蔗糖酶、棉子糖酶、淀粉酶、凝乳酶、纖維素酶、半纖維素酶，單寧酶，尿酶、胰蛋白酶、酯酞酶等）。此外還含有鉬、鋅、鎘、鉛、鈷、鎳、錳、鐵、磷、硼、鎂、鈣、銅、鉻、釩、鈹、鐿、釔、鈧、鈰、鍶、鋇等二十四種微量元素[2]。

干的赤芝子實體含水份12%～13%，纖維素54%～56%，木質素13%～14%，灰分0～0.22%，粗脂肪1.9%～2.0%，總氮1.6%～2.1%，原糖4.5%～5.0%，多糖1.0%～1.2%，甾體0.14%～0.16%，總酚0.08%～0.12%。

2 靈芝的藥理作用

2.1 對神經系統的作用

對中樞神經系統有鎮靜作用，實驗證明靈芝制劑能減少小鼠的自主活動，加強利血平及氯丙嗪的中樞抑制作用。拮抗苯丙胺的中樞興奮作用，延長戊巴比妥鈉的睡眠時間，加強閾下劑量戊巴比妥鈉的睡眠作用。能對抗電性驚厥[3]。

靈芝中的云芝糖肽（PSP）具有確切的鎮痛作用，它不僅對急性皮膚痛和內臟痛有鎮痛作用，而且對急性（甲醛溶液致炎等）和慢性（佐劑性關節炎）炎癥性疼痛都有明顯的鎮痛作用，并呈現明顯的量效關系。用藥后2 h左右，鎮痛作用消退，與度冷丁比較，PSP的鎮痛強度較弱，持續時間較短[4]。

2.2 對心血管系統的作用[5，6]

2.2.1 強心作用對離體蟾蜍心臟，靈芝能顯著增加心臟收縮幅度及減慢心率，對在體兔心臟也能加強收縮力。

2.2.2 對血壓的影響靈芝熱水浸出物對Wister及自發性高血壓大鼠均有降壓作用，口服3 h降壓作用最明顯。臨床初試亦證明有降壓及降血脂作用。

2.2.3 對冠狀循環的影響預先靜脈注射赤芝液（3 g/kg），對給正常清醒家兔靜脈注射腦垂體后葉素引起的急性心肌缺血有一定的保護作用；能使心電圖（VS導）高聳的T波顯著降低。

2.2.4 對心電圖的影響赤芝恒溫滲濾液及乙醇提取液靜脈注射僅使家兔心電圖（Ⅱ導）R－R間期縮短。腹腔注射赤芝冷醇提取液26.4 g/kg僅使麻醉貓心電圖P-P間期延長，而腹腔注射35.2 g/kg或靜脈注射8.8 g/kg時除出現心率減慢外，可使P-P間期延長，T波倒置或雙相，S-T段壓低，靜脈注射大劑量時可發生室性早搏或室性節律，提示中毒劑量赤芝可抑制房室傳導，提高心室自律性。

2.2.5 抗血凝作用日本學者研究靈芝熱水提取物對內毒素引起大鼠彌漫性血管內凝血的影響，結果表明靈芝能阻止內毒素引起的血小板減少和纖維蛋白原減少。靈芝能阻止用內毒素的高血脂大鼠肝靜脈中的血栓形成[6]。在試管內證明靈芝能抑制血小板聚集及凝血酶的作用，而且能夠提高人體老化的紅細胞變形能力[7]。

2.3 對呼吸系統的作用

2.3.1 鎮咳對小白鼠氨水引咳法的鎮咳試驗，靈芝有明顯的鎮咳作用，可使氨水刺激引咳的潛伏期延長，或使咳嗽次數明顯減少。

2.3.2 平喘赤芝制劑對組織胺引起的離體氣管平滑肌收縮有解痙作用，而且與給藥濃度成正比[5，6]。

2.4 對內分泌和代謝的作用

北京醫學院研究赤芝液對大劑量氫化可的松所致“耗竭”現象有影響，結果表明赤芝沒有促皮質激素樣作用[5]。河北新醫大實驗指出，赤芝水提液無雌激素或雄激素作用[8]。

實驗表明，靈芝孢子粉醇提取物的水溶成分（Ganodezma tucidu spoze extract， Glse）注射受試小鼠，在無氧條件下，小鼠生存時間顯著延長，并且有量效關系[9]。推測孢子粉能增強血液中紅細胞和血紅蛋白的含量，提高機體的帶氧或合氧功能，并能降低機體耗氧量。

2.5 降血糖作用[10]

能減輕乙硫氨酸引起的脂肪肝，促進肝細胞再生，加強肝臟的解毒功能。

2.6 對機體免疫機能的影響[11，12]

2.6.1 提高機體非特異免疫能力赤芝及補氣藥黨參、黃芪均能增強網狀內皮系統的吞噬能力，且以赤芝的作用最強。赤芝與黨參、黃芪組成的靈芝合劑作用更為顯著。赤芝合劑還能增強網狀內皮系統器官殺菌功能。

2.6.2 抑制過敏反應介質的釋放靈芝發酵濃縮液能顯著地抑制過敏反應介質的釋放，且其作用強度與給藥濃度成正比。

另據日本報道從靈芝中分得一種蛋白質LE-8具有免疫調節作用，可以抑制抗體產生。

2.7 抗炎抑菌作用

靈芝多糖能顯著抑制巴油、煙霧和大腸埃希菌內的毒素所致的小鼠非特異性炎癥；明顯延長由亞硝酸鈉所致低氧血癥小鼠，氯化鋇致心臟毒小鼠的生存時間；提高因腎上腺誘發急性肺水腫小鼠的生存率。其機制可能與之阻抑某些組織對白細胞的扣押作用相關，其特點與甾體抗炎藥有相似之處[13]。有美國學者采用醋酸扭體法，證實靈芝的二氧甲烷提取物呈現明顯的鎮痛作用，抑制率為35.6%。

赤芝水提取液在試管中的濃度為0.125～0.500 g/ml時對肺炎球菌、甲型鏈球菌、白色葡萄球菌及流感桿菌，均有一定的抑制作用。赤芝的乙醇抽提物在試管內對大腸埃希菌、變形桿菌、痢疾桿菌及銅綠假單胞菌有一定的抑制作用[14]。

2.8 抗腫瘤作用

靈芝子實體的熱水提取物中分離得多種水溶性多糖，其中的酸性β葡聚糖（FA）有明顯的抑瘤作用。

2.9 毒性試驗

赤芝恒溫滲濾液給小白鼠一次腹腔注射的半數致死量為（38.30±1.04） g/kg體重。赤芝熱醉提取液給小鼠一次腹腔注射的致死量為6.75 g/kg體重，最小致死量為5.00 g/kg體重。動物的急性及亞急性試驗均表明，靈芝的毒性極低[15]。

3 靈芝的臨床應用

3.1 治療神經衰弱

許多臨床報道均指出靈芝試劑對失眠及神經衰弱有較好的療效。一般用藥后10～15 d即出現明顯的療效，表現為睡眠改善，食欲、體重增加，心悸、頭痛、頭昏減輕或消失，精神振奮、記憶力增強，體力也增強。

3.2 治療慢性支氣管炎[16，17]

靈芝的各種制劑對治療慢性支氣管炎有較好療效。對此病的咳、痰、喘三種癥狀均有一定療效，對喘的療效尤為顯著。

靈芝制劑的療效發生較緩慢，多在用藥1～2周方生效，遠期療效也較好。

3.3 治療白細胞減少癥[14]

靈芝制劑對各種原因所致的白細胞減少癥有較好的療效。另外，靈芝制劑能增加紅細胞、網織紅細胞、白細胞、血色素和血小板。

3.4 治療冠心病[18]

靈芝制劑對冠心病心絞痛及高血脂癥均有一定療效，能不同程度的降低血清膽固醇、三酰甘油和β脂蛋白。

3.5 治療肝炎[19]

靈芝制劑可用于各種病毒性肝炎的治療，總有效率為73.07%～97.00%，顯效率為44.00%～76.40%。一般來說，對急性肝炎的效果較慢性肝炎或遷延性肝炎為好。

3.6 治療心律失常[14]

采用靈芝注射液觀察各種心律失常均有一定療效。從心電圖心律失常的類別來看，對房性及室性前期收縮尤其對陣發性心律失常，用藥后數分鐘即可奏效，對病程較長的病例，常在用藥3～5 d出現療效。

3.7 其他

對進行性肌營養不良和萎縮性強直等疾病，以及潛在型和慢性克山病、高血壓、腦發育不全、視網膜色素變性等都有一定療效。

4 展望

靈芝的研究雖然取得了一些可喜的成果，但由于其有效成分未能更多的分離出來，因此必須加強靈芝的植物化學研究，盡快分離出靈芝的有效成分，這將有助于進一步深入研究靈芝的藥理作用，特別是研究靈芝的體內代謝和分子藥理學效應。此外還應加強靈芝的臨床藥理學研究，使之更好地為人類健康服務。

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篇（10）

1 拆方研究的目的

一個復方，不僅藥味較多，治法也常為幾種并用。整方的藥理作用雖有很多資料，但都為籠統、概略和表面的認識。通過拆方研究，可以明確方內某種治法或某味藥所處的地位和作用。將分析和綜合研究有機地結合起來，才有可能全面、深刻、精確地認識復方的本質。

1.1 確定發揮增效減毒作用的最佳組合

中藥的特點之一是其配伍理論，經典的包括“君臣佐使”和“七情合和”理論。通過拆方研究，以藥效學為指標，對傳統方劑的組方原理、實質與內涵進行探討，并在此基礎上加以靈活運用，指導臨床用藥。中藥配伍的主要目的是發揮增效減毒作用，因此，拆方研究也往往從藥效和毒副作用入手而進行。如在真武湯的研究中表明，附子與方中其他藥物如生姜合用則可增強全方的強心利尿作用，降低不良反應[1]。

1.2 確定中藥復方中的主要藥物或活性物質

中藥理論認為，針對病因和主要癥狀的藥物稱為君藥，協助君藥加強療效的稱為臣藥，而佐使藥是協助君藥或臣藥發揮療效的。從現代實驗藥理學研究的結果看，有些傳統名方中君藥的作用反映了該方主要藥效，但有些方面的藥效并非是君藥的主要藥效，這與所觀察的藥效指標有關。因此，通過拆方研究可以尋找方中主要作用藥物，為改進方劑療效，尋找最佳組方提供依據。聶氏等[2]運用化學與藥理學緊密結合的方法，以免疫活性為導向評價指標，對六味地黃湯中調節免疫功能的活性成分進行了追蹤分離，獲得了CA4-3、馬錢素(LGN)等多個活性部位或活性成分，對幾種主要活性部位和成分的來源進行了研究，發現有幾種活性成分分別來自于不同的單味藥，進而研究發現，CA4是六味地黃湯發揮免疫調節作用的主要活性部位之一。

1.3 確定復方藥物間的最佳劑量配比關系

中藥復方中單味藥用量的配伍有一定比例關系，方中藥味的量發生變化時藥效也往往隨之改變。采用拆方研究原理，通過對治法或單味藥的功能進行研究，比較藥物不同用量配伍對某特定藥效的影響，尋找最佳劑量配比關系，增強藥效，組成新配方，這無疑對方劑組成原理的研究和新藥的研制工作有極大的推動作用。

由于古今度量衡制度的差別，許多古代文籍記載的方劑配伍劑量不能直接應用于現代臨床。如《金匱要略》中記載酸棗仁湯處方為：酸棗仁二升(炒)、甘草一兩、茯苓二兩、知母二兩、川芎二兩。經折算后，此方中酸棗仁的用量遠大于目前酸棗仁的臨床用量。沈氏等[3]采用均勻設計的方法，以曠野法的自發活動次數為指標對酸棗仁湯進行拆方研究。固定酸棗仁劑量，其他4味藥按臨床配比量，以四因素七水平進行均勻設計，分析組方配比，得到優化配方比為酸棗仁∶甘草∶知母∶茯苓∶川芎為12∶1∶2∶10∶2。這一結果與《金匱要略》原方的配比較為接近，也為藥理研究提供了劑量依據。黃氏等[4]研究了由不同劑量黃芪(6%、18%、54%)所組成的防己黃芪湯對正常小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能及T細胞功能的影響，結果表明，并非黃芪劑量越大其作用越強，只有黃芪原方(18%)的作用最強，這說明了原方組方劑量配比關系的合理性。

1.4 精簡方劑

中藥現代化的目的之一是減少中藥復方制劑中的非藥效因素，提高制劑水平。中藥復方雖是依據中醫理論配伍組成，但方中的藥味并非都是必需的，尤其是針對某一適應癥時。通過拆方研究可篩選出針對某一藥效的主要藥味或組分，使組方得到精簡，藥效更為明確。如對定喘湯的拆方研究報道，觀察到從中篩選出的拆方1號和拆方2號的平喘、止咳作用與定喘湯皆相似，且不良反應也很小[5]。

2 拆方研究的途徑

2.1 數學模式

2.1.1 正交試驗設計

中醫復方由多種藥物組成，而且各藥劑量不一，所以，方劑存在多因素多水平性質。利用正交設計研究中藥復方，是一個多快好省的重要設計方法。正交設計是利用一套規格化的正交表，使每次試驗的因素及水平得到合理的安排。通過試驗結果的分析獲得較全面的信息，從中找出各因素對試驗觀察指標的影響，并能找出各因素的主次地位及交互作用，能發現諸因素各水平的最佳組合，是進行多因素多水平試驗效率最高的設計方法[6]。田氏等[7]采用正交設計進行拆方研究，確定因子與水平數，取給藥與不給藥兩個水平，給藥劑量為原方劑量，按正交表L16(215)的設計。將大鼠分為16個組，重復3次，分別給予不同的方劑組合并觀察大鼠用藥后的血清睪酮值，探討多囊平煎劑治療高睪酮血癥的最佳藥味組合，探討該方中藥物作用的主次與配伍規律。當然，正交試驗法應用雖然較多，但其不足之處是與中醫理論相脫節。

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2.1.2 均勻設計

我國學者方開泰和王元首先提出將均勻設計法應用于折方研究[8]。均勻設計法是將數論和多元統計相結合的一種實驗設計方法，適用于多因素、多水平的實驗研究。這種方法適用于多因素多水平的方劑拆方研究。如余氏等[9]用均勻設計法分析了大承氣湯的配伍規律。

2.1.3 直接試驗設計及正交t值法

研究人員在正交試驗的基礎上，提出了直接試驗設計技術(DED)和正交t值法等方法進行拆方研究。這些方法吸收了序貫設計原理，綜合考慮了5種優良性準則，并運用多種回歸分析的方法，揭示因素、水平的不同組合與“響應變量”的關系與規律，具有優良性好、實驗組次少、方案設計便捷、揭示規律可靠等特點，顯著提高實驗效率。

孫氏等[10]在改進正交設計方法的基礎上創建了正交t值法。這種方法將中藥拆方分析過程分為三步，即主藥分析、輔藥交互分析和劑量選擇；同時對正交表中交互作用的表達方式也進行了改進，使之便于分析藥物之間協同或拮抗的關系。該方法適用于較大方劑的研究。鄧氏等[11]對補陽還五湯有效組分的拆方研究采用了上述方法，在分析了各單味藥藥理作用的基礎上，找出主要有效組分和次要有效組分，然后利用正交t值法對次要有效組分進行了交互作用的分析，結果表明，蛋白質和氨基酸與其他5類組分間無交互作用。另據報道，對活血祛瘀復方的研究也成功地運用了正交t值法[12]。無論是正交試驗法還是經其改進的正交t值法、直接試驗設計技術，它們用于中藥復方研究的最大不足之處是與中醫藥理論脫節，很難闡明中藥復方作用的物質基礎及作用原理。

2.2 中醫理論指導下的不同治法或君臣佐使配伍的拆方分析

2.2.1 證明復方配伍的合理性

多數拆方研究的結果證明了復方原方配伍的合理性。如通過綜合評價總體療效，以全方組最佳，從而印證了仲景組方的合理性和科學性[13]。

2.2.2 考察藥隊、藥對與單味藥藥效

在對半夏瀉心湯拆方研究中，發現部分藥組之間呈協同作用趨勢，部分藥組之間呈制約趨勢，其中甘補組(人參、炙甘草、大棗)的效果最為顯著，扶正藥物在半夏瀉心湯中的抗潰瘍作用不容忽視[14]。

2.2.3 探討治則治法的適用性

“方從法立，以法統方”，拆方研究對疾病治法的合理有效選擇起到了積極作用。此類研究為進一步闡明復方對疾病模型的病理機制和作用環節奠定了基礎。

3 展望

筆者認為，今后方劑拆方研究中應重視以下幾個問題：①方劑有效成分和有效組分的研究。從現代科學角度出發，認識中醫復方的基本目的是弄清方藥的物質基礎，它不僅可以闡明復方的本質，且對中醫藥理論的理解和開展新的制劑研究具有深遠的影響。②采用多模型、多指標全面深入地對方劑的藥效學進行研究，同時應注意新技術及新理論的應用。③辨證論治是中醫診療疾病的特色，復方配伍是中醫藥療效的優勢。因此，方劑的拆方必須以中醫藥理論為主導思想，并結合方劑自身理論體系，如藥對、藥隊、復方等，充分應用現代科學技術知識和手段，同時重視國外的研究經驗，以達到進一步提高療效，方便應用。筆者認為，堅持以中醫藥理論為指導，引入哲學思想，注意相關條件的選擇，不單一劃分藥物的有效與無效成分，使化學成分研究與藥理研究有機地結合起來都有助于中藥復方拆方的研究。

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篇（11）

中藥具有作用平穩、毒副作用小及耐受性高等特點，在臨床治療中發揮越來越重要的作用，因此，中藥研發正在成為一種世界性潮流。一方面，科研人員把越來越多的注意力從化學合成藥轉向天然藥物，希望從天然產物中開發出更為安全有效的新藥；另一方面，中藥成分復雜，其藥理作用呈現多靶點、多作用的特點。因此，科學闡述中藥藥效物質基礎和作用機理成為中藥研究的重要方向，也是中藥現代化亟待突破的瓶頸問題。近年來，研究人員在不斷探索新穎、可靠的方法來推動中藥研究領域的發展，如分子生物色譜、中藥血清藥物化學和血清藥理學、代謝組學、計算機輔助藥物設計（CADD）、模糊數學及分子烙印技術等[1-3]。尤其CADD因其直觀、便捷和高效的特點而成為藥物研發領域十分活躍的一部分，已滲透到藥物設計進程的各個環節，并逐漸地成為連接中藥與現代化的重要紐帶[4]。其中，分子對接技術作為較為完善的藥物設計方法，在研究中藥的關鍵問題方面也開始展現出優勢。分子對接技術從已知結構的受體和配體出發，按照幾何互補、能量互補以及化學環境互補的原則，進行分子間相互作用的識別，并預測2個分子之間最佳的結合模式。筆者現以分子對接技術在中藥研發中的應用為基礎，討論分子對接技術在先導化合物的發現、中藥有效成分潛在靶標及作用機制的探索、中藥復方藥理機制的研究三方面的應用進展，說明分子對接技術在中藥研發領域的重要價值和潛在優勢。

1 先導化合物的發現

天然產物一直是先導化合物和藥物的主要來源，為開發出更為安全有效的新藥，天然藥物成為新藥研發的重點關注對象。我國中藥資源豐富，臨床應用歷史悠久，在疾病防治和保健的應用中積累的藥用信息為從天然產物中發現先導化合物提供了有價值的線索。

分子對接虛擬篩選技術的主要思路是針對某一個或多個與目標疾病相關的靶標蛋白，對中藥化學成分和天然產物數據庫進行虛擬篩選，根據對接后的得分結果，尋找與靶標蛋白具有特異作用的候選化合物，然后進行生物活性檢測，最終篩選出具有活性的先導化合物。分子對接虛擬篩選方法提高了化學活性評價的效率和先導化合物發現的導向性，為進一步挖掘中藥資源提供了新方法。

目前已開發出的中藥有效成分三維結構數據庫有中藥化學數據庫（TCMD）和中國天然產物數據庫（CNPD）。這2個數據庫成為虛擬篩選活性化合物的重要工具，被應用于先導化合物的設計，并且取得了不少成功實例。部分研究針對單一靶標，從中藥活性成分中篩選其先導化合物，如以RhlR受體為靶點的細菌群體感應抑制劑的開發[5]、針對Ku86受體的DNA修復阻斷劑類抗癌藥的篩選與設計[6]、Src激酶[7]以及腫瘤壞死因子-α抑制劑的研發[8]。Tou等[7]根據對接結果，從TCMD中篩選出3個潛在的Src激酶抑制劑，其中2個中藥候選物與受體之間的對接方式與已上市的抑制劑類似，它們可以作為候選物進行后續的生物活性研究。有研究通過分子對接軟件從黃酮類化合物中篩選天然產物類的環氧化酶-2（COX-2）抑制劑，結果有9個黃酮類化合物與COX-2的結合情況優于底物花生四烯酸與COX-2的相互作用；體外活力檢測結果提示矢車菊黃素和木犀草素具有潛在COX-2抑制作用[9]。吳氏等[10]將一些具有治療心血管病功效的中藥，如鉤藤、黃芪、益母草等，與血管緊張素Ⅱ 1型（AT1）受體進行對接篩選，提出活性成分與AT1受體結合方式，從分子層面闡釋其治病機理。

中藥通過多組分、多靶標發揮其臨床療效，因此，針對疾病的多個相關靶標進行數據庫篩選，便于尋找治療特定疾病的多靶點藥物。針對阿爾茨海默病和輸卵管阻塞性不孕癥，朱偉課題組對蛋白質數據庫中相關靶酶活性口袋進行對接分析，篩選出中藥化學數據庫中具有多靶作用的化學成分，為新型藥物的研制提供參考[11-12]。為了克服流感病毒突變引起的耐藥性，研究人員從中藥數據庫中篩選出能同時作用于H1和N1兩個靶蛋白的化合物，3個得分最高的化合物作為雙抑制劑性抗流感藥物的候選化合物將進入下一步研究[13]。

在中藥臨床功效和藥理實驗結果的指導下，可以針對特定的疾病靶蛋白對具有相關療效的中藥材進行活性成分篩選。如劉氏等[14-15]先后從番石榴葉的三萜皂苷類、黃酮類、鞣質類、雜源萜類及桉葉的雜源萜類化合物中篩選出抗2型糖尿病的活性成分，分析了對接得分較高的分子與受體間的相互作用，為降糖藥物的設計和結構修飾提供了有用的信息。

2 潛在靶標和作用機制的探索

目前已有大量中草藥有效成分的提取及藥理分析報道，越來越多天然產物的效應物質基礎和作用機制亟待闡明，但有效成分的藥理活性確證仍是一件非常復雜的事情。因此，有必要利用新方法和新技術開展中藥藥效成分的主要組成、結構、構象與藥理活性的相關研究。

反向分子對接技術是對分子對接的逆向思考，它以小分子化合物為探針，在具有三維結構的靶點數據庫內進行分子對接，通過空間和能量匹配評價搜尋可能與之結合的生物大分子，進而預測理論上藥物潛在的作用靶點[16]。反向分子對接技術的出現為闡明天然產物的藥物靶點及作用機制提供了一種新的途徑，為藥物研發提供了新思路。有研究借助INVDOCK平臺建立了丹酚酸B的信號網絡，闡明了丹酚酸B發揮心血管保護作用的機制與其直接和表皮生長因子受體結合有關[17]。研究人員應用分子對接技術探討了青風藤與治療骨性關節炎重要靶標的相互作用，發現有14個化學成分與2個及以上靶點相互作用，闡述了青風藤分子配體與骨性關節炎靶標的作用網絡特征，為青風藤治療骨性關節炎提供了藥效學分子機制的解釋[18]。有報道，將來自桑類中藥的510個化學成分分別與治療消渴和利尿的相關靶標進行對接，嘗試使用分子對接方法闡釋中藥藥效物質基礎[19]。Jeong等[20]搜索了姜辣素治療腫瘤的靶點，發現白三烯A4水解酶與姜辣素具有較高的親和力，提示其可能是姜辣素發揮抗腫瘤作用的關鍵靶點，且該預測已得到分子生物學實驗的驗證。

將藥理作用已知的中藥化學成分與相關靶標進行分子對接，從分子水平闡釋中藥成分與靶標的作用機制，有利于解析中藥發揮疾病治療作用的機理。如以環氧化酶為靶點，對車前草和黃芩所含的主要成分進行分子對接，分析其與活性位點的相互作用，嘗試解釋車前草和黃芩抗炎作用的分子機制[21-22]。Khan等[23]將從金剛藤中分離得到的螺甾烷醇類化合物對接到大豆脂氧合酶（SLOX）的活性位點中，發現其與SLOX的關鍵殘基之間存在氫鍵和疏水相互作用，同時還能阻止底物與受體的結合，并在體外酶活性測試中驗證了其對SLOX有較強的抑制作用。有報道采用分子對接技術考察了石斛酚和丁香酸與上皮細胞醛糖還原酶結合方式和作用機制[24]。另外，研究人員采用分子對接等計算機輔助方法探討了辛味中藥化學成分與嗅覺受體的相互作用及其分子機理，從分子層面揭示其藥效物質基礎[25]。

3 中藥復方藥理機制的研究

盡管中藥具有良好的藥理活性及療效，但其效應物質基礎和作用機制一直缺乏明確的科學解釋。依據“君臣佐使”原則，中藥方劑常以多味藥材組合入藥，其作用機制更加復雜。多年來，研究人員一直致力于利用多模式、新技術和新方法開展中藥復方物質基礎和作用機制的研究，以突破中藥研發現狀，加快中藥現代化的進程。

很多研究將分子對接技術應用于中藥復方作用機制的研究，并成功用于闡釋黃連解毒湯、血必凈、復方心可舒、血府逐瘀湯、清熱消癥飲的效應物質基礎和多導靶向作用[26-30]。其主要步驟包括：①收集復方中各味藥材的化學成分結構信息，組建化學成分數據庫；②根據中藥復方的功效，收集相關的蛋白質信息，組建靶標三維結構數據庫；③采用對接技術，研究化學成分與靶蛋白的結合情況；④根據評價結果，篩選出可以和特定靶標結合的活性成分群；⑤采用網絡藥理學方法，從系統層面構建分子-靶標-疾病之間的關系，解釋中藥復方的多靶標作用機制。

有報道針對復方心可舒中51個化學成分與5個冠心病相關靶點之間的相互作用進行對接研究，計算結果有12個化合物分別與選擇的靶點發生了相互作用，其中葛根苷A、葛根苷B、丹酚酸A和丹酚酸C這4個化合物同時與2個及以上的靶點發生相互作用，表明復方心可舒不僅存在多成分、多靶向效應，而且一些單分子存在多導靶向的作用[28]。研究結果揭示了復方心可舒多靶點作用的分子機制，它可通過調節糖類和脂質的代謝，抑制炎癥反應、阻止凝血，以及抑制血管緊縮等方面達到治療冠心病的目的。

4 小結

2008年《科學》雜志報道的本草物質組計劃說明，中藥現代化正進入一個新的發展時期，而闡明中藥的物質基礎和作用機制是突破中藥研發現狀的關鍵之一[31]。運用傳統中醫藥理論，結合現代科學新技術進行中藥研發是行之有效的方法。分子對接技術為中藥研究提供了一種新的思維模式，可以彌補藥理學實驗的缺陷，已逐漸深入到中藥研究的多個方面，其可行性很強，在中藥研究中的優勢日益凸顯。當然，目前分子對接技術在中藥領域的研究思路尚未成熟，現有的評價方法還存在各自的缺陷和局限性，得分較高的分子未必是作用較好的配體。因此，計算結果不能取代實驗數據，很多時候需要與其他的方法相互結合，最終還需生物實驗等加以驗證。隨著計算理論方法與軟件的不斷完善與進步，分子對接技術在中藥研究中必將不斷深入，一定能開創中藥研究的新天地。

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